劉沐芸
中國（深圳）綜合開發研究院 特約研究員
個體化細胞治療技術國家地方聯合工程實驗室 主任
本文根據劉沐芸博士在深圳市血液中心主辦的 “ 第一屆細胞治療技術質量控制研討培訓班 ” 上的演講報告整理。
一、什麼是再生醫學產品/先進治療產品？
再生醫學/先進治療包括基因治療、細胞治療和組織工程產品，可用於增強、修復、替代或再生器官、組織、細胞、基因和代謝。
這一類治療產品通過針對疾病的病因發揮作用及其對一些難治性疾病產生的顛覆性臨床治療效果，而對現行的臨床實踐和傳統審評審批的變革形成了巨大的推動力。
二、再生醫學與傳統臨床醫療的不同：
1、患者群體小，個體差異大，現有臨床研究數據少
再生醫學/先進療法區別於其它治療方式，許多細胞和基因治療是以重大而未被滿足的臨床需求為治療目標，並提供一次性治癒的解決方案。但另一方面，再生醫學產品同時存在個體差異，比如細胞和基因治療“原材料
”（來源於個體組織）的非同一性，都將對基於傳統生物製劑而建立的質控體系和審評審評路徑形成挑戰。而且與傳統藥物研發相比，稀有或超稀有的患者數量將會使得大型臨床試驗的實施變得非常困難。2、生產工藝的精進與平臺技術的構建
這些具有突破性臨床療效的再生醫學產品，由於其個性化、精準性與來源的非標準化，需要與之相適應的生產技術突破，需要建立與再生醫學產品特性相適應的質量控制體系，以及滿足再生醫學產品上述特點的生產技術平臺。
3、具有“顛覆性”的臨床療效，因而具有“壟斷性”的定價權
能針對一些重大的未被滿足的臨床需求提供一次性的臨床解決方案。如2個
Car-T產品，3個基因治療產品均因為其突破性的臨床療效而獲得了“壟斷性”的定價權，單次治療價格均達數十萬美金以上。（注：此處僅僅客觀描述價格現狀，不涉及新藥的公平性、可及性與衛生經濟學範疇。）三、國際再生醫學產業概況：截至2019年3季度，國際上以再生醫學為主營業務的公司有953+家，主要分佈在北美地區（521家）。註冊臨床研究項目總計1071項。其中一期臨床研究的產品366個，二期609個，三期96個。研究的適應症主要集中在慢性非傳染性疾病方面，如腫瘤、心血管疾病、神經系統疾病等。註冊臨床研究項目數量，相較於2015年
1季度翻了一番，基本實現FDA在2012年向國會承諾的發展目標，加快創新藥審評審批的速度與上市數量，實現維護公眾健康和促進產業發展的雙重目標。四、我國細胞行業的概況：據統計，目前中國細胞相關企業已有1萬多家，數量上遠遠超過北美地區。但從企業的規模和存續時間來看，還存在很大的發展空間，企業存續時間集中在1到5年，存續15年以上的公司非常少，與我國的政策松、緊時間呈現出一定的趨同性；企業規模也主要集中在1000萬到1億之間。
1、國內細胞監管法律法規指南體系
我國細胞產品的監管體系一直都是三級體系，也就是法律、法規和指南原則等。在國家法律層面是《中華人民共和國藥品管理法》；此外還有《人體細胞治療研究和製劑質量控制技術指導原則》、《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》、《細胞治療產業研究與評價技術指導原則（試行）》等法規、指南等。
2、藥品的安全性由政府監管，因此一般新藥（包括細胞治療/產品）申報過程中的安全性評價需要在具有資質的第三方機構實施並出具具有法律效力的結論報告，而有效性研究通常可以由企業自行開展。細胞行業也是如此。其實我國現行的法律、法規一直都有對細胞供者篩查的要求，具體見下表（以當前儲存和臨床研究較為廣泛的間充質幹細胞為例）。
3、把好細胞質量關，需要多層次的質量檢測體系支撐
無論是走醫院路線的細胞技術，還是走藥監路線的細胞產品，進入臨床研究階段前都必須完成幾項工作，要有安全性和有效性的科學依據，還有就是要建立一個完善的、多層次的質量檢測&放行體系。首先是安全關，也就是來源的傳染病篩查；第二個細胞鑑定關，也就是哪一類細胞；第三就是細胞的有效性指標，也就是能不能實現治療作用？安全性是由政府監管，有效性則是企業的金剛鑽。（見下圖）
4、細胞行業的正常成本構成，行業的直接生產成本主要由質量檢測與保證構成。“天價”Car-T產品和基因治療產品的主要成本都是在質量檢測與保證環節。（見下圖）
五、第三方細胞質量檢測平臺對細胞產業的發展助力
1、如何建立有效檢測分析方法：有效的檢測分析方法是圍繞著產品特點建立的總體質量目標而形成的一套與之配套的分析檢測體系。
第一步，基於產品質量目標的方法設計；第二步，是方法性能摸索；第三步，是方法性能驗證，然後在實踐中形成變更控制，不斷改進和完善。
2、在理解有效的檢測分析方法建立步驟之後，我們就不難理解細胞質量檢測平臺與臨床醫院檢驗科之間的差別了。
醫院檢驗科的臨床醫學檢驗和細胞質量檢測平臺，兩者設立的目標不一樣；由於目標的不同，體現在諸多環節如服務對象、檢測要求、檢測策略、參考標準、報告解讀/結果判斷、異常結果、應對措施等均存在較大差異。因此兩者之間能力的重疊與職能的相互替代性較低（詳見下表）。
再以感染性疾病的一般過程為例，來看細胞儲存或細胞製劑生產過程的供者篩查與臨床檢驗中傳染病診斷的不同。如乙肝篩查，供者篩查起始於臨床前期或窗口期，而臨床傳染病診斷檢驗是起始於臨床症狀出現後，這就是臨床醫學檢驗和細胞質量檢測平臺供者篩查的不同，因此相互之間無法直接替代。
細胞質量檢測平臺不僅需要配套的硬件、體系，還需要有方法、能力及合格的人力。由於細胞的活細胞特性會受到溫度、存放條件和患者治療時間窗的約束和影響，因此建立一個覆蓋一定半徑的、達到質量檢測資格要求的獨立第三方質量檢測平臺，對研究應用的細胞進行復核、放行，更能滿足細胞臨床研究/治療的適應性和集約性的要求。
3、“不忘初心，牢記使命”的科諾醫學——科學承諾細胞質量。2013年底，深圳發佈了“生命健康產業規劃”，將細胞治療作為“未來產業”進行培育。不同於其他城市對新興生命健康產業
“發文”式的支持，深圳基於個體化細胞產業發展的特點，設立了《深圳市未來產業發展專項資金》並實施“個體化細胞治療‘創新鏈+產業鏈’融合專項”，涵蓋了從基礎研究到工藝放大，以及產業設施——1庫（深圳綜合細胞庫）1中心（區域細胞製備中性）1平臺（第三方細胞質量檢測平臺），和最後的臨床轉化。部署設立了區域性第三方細胞質量檢測機構——科諾醫學，不僅承擔初創細胞公司質量控制（QC）部門的職能，還為臨床研究用細胞提供質量複核&放行。並於2017年9月，聯合深圳市血液中心建立“ 細胞質量監測技術聯合實驗室”，致力於突破細胞鑑定瓶頸，實現按需求製備的細胞產品檢測和鑑定，夯實產業鏈水平。① 建立有效的檢測分析方法
首先我們要設定目標，企業一定是要圍繞產品類型、產品適應症、產品工藝、產品保存等建立一個質量管理體系和檢測標準，其中包括儀器設備、人員配置、能力建設等，都是圍繞質量目標進行設計、方法摸索和驗證。比如其中一個參數、方法或工藝發生變更，都需要重複前面所述的三部曲。
② 建立完善的質量管理體系
在國家對再生醫學產品的法律法規及指南的指導下，基於每家企業細胞產品的質量目標、製備工藝、服務半徑等關鍵質量參數，形成涵蓋該公司細胞產品或儲存服務的全週期的質量管理體系，也就是建立一套完整的“人、機、法、料、環”不斷改進優化的質量管理體系，並且可以與工藝改進形成相適應的質量改進的封閉循環。
③ 人力是否合格？
要發展一個新興產業，人才的需求就不僅僅侷限於從事科學研究的科學家，還需要大批量的產業專才，尤其是當一項研究成果由實驗室走向商品化應用的過程中，需要大量細分的專業技術工程人才。這裡要明確一點的是，就像臨床醫院的檢驗科與細胞質量檢測平臺相互之間的能力不重疊且職能無法相互替代一樣，臨床醫生或者是高級臨床醫學教授與細胞製備工程師、細胞質量管理工程師之間的能力也存在著不重疊和職能無法相互替代。國家衛健委關於臨床研究項目備案的指導原則中對於臨床專家、細胞製備和質量授權人的資質要求也非常明確。
因此，細胞製備和細胞質量管理是隨著技術變革、產業發展而來的新增專業崗位，從業人員需要有相應的教育背景，掌握對應的操作規程並形成藥品生產要求的質量意識。美國剛發佈的新一版《面向2030的先進細胞製造》關於實現“大規模、低成本、可複製、高質量的細胞製造”所提的5 大提升改進模塊中，第一就是人力發展達標（Workforce Development）。現在藥廠、AABB體系認證等提出的“人、機、料、法、環”的質量改進循環中第一提到的也是人。人力和人才在細胞產業發展中的關鍵核心作用顯而易見。
深圳在部署細胞產業發展之初，就認識到新興行業人才的重要性。委託個體化細胞治療技術國家地方聯合工程實驗室建立細胞產業配套的專業技術資格認證體系，為新興專業崗位的專業技術人才量身定做了適合自身職業發展特點的職稱序列，相當於為新興專業技術人才——細胞工程師，找到人才“戶口本”，讓人才評價體系的改革步伐能夠與深圳生物醫藥、生命健康產業的發展目標相匹配。
不僅是能力評價、職稱評定，還有人才輸送。個體化細胞治療技術國家地方聯合工程實驗室還與一些高校聯合招生、培養細胞產業發展過程中所需的各類專業技術工程人才，為行業培養並輸送產業發展所需的專業人才！
④ 設備“4Q”驗證：“設計+安裝+運行+性能”循環驗證
再來看看，如果醫院的檢驗科需要承擔細胞質量複核職能的話，其檢驗科現有的儀器設備需要結合細胞質量複核這一目標做哪些調試，才能避免醫院和細胞公司之間發生有關細胞質量是否合格的爭執。
以我們實驗室從建設、調試、驗收到對外服務的整個過程為例，2017年年底就建設完畢，但直到2018年下半年才真正開始對外服務。其中所有的儀器、設備、方法都需要重新圍繞著細胞質量檢測的目標進行“4Q”驗證：“設計+安裝+運行
+性能”驗證，並建立穩定的細胞質量檢測分析方法後，才正式投入使用。最後，我們以臍帶MSC（間充質幹細胞）製備全過程為例，來看細胞質量檢測平臺如何助力細胞公司發展。我們可以看到，從來源開始的供體篩查到最終實現臨床研究或臨床應用，細胞質量檢測平臺貫穿在細胞全生命週期；並且可以與初創細胞公司一起，基於該公司的具體細胞製備工藝，協作建立關鍵質量控制體系與參數，承擔細胞公司外延的QC職能，助力企業發展和能力建設，併合理地分攤單個細胞公司在細胞質量控制方面必須的硬件、人力與體系等領域必須的硬投入。
為了更好地規範行業，保障細胞質量安全底線，我們實驗室開放了一套可供細胞儲戶查詢自己存儲細胞是否合格的細胞質量查詢系統。一方面實現自律，另一方面也通過信息科技和數字技術建立可行的行業體系，降低細胞領域中消費者與服務提供方之間的信息不對稱，保障細胞安全。安全事故往往帶來的是對全行業的無差別損傷！
細胞行業欣欣向榮，質量是起點。所以如果大家真心熱愛這個行業，我們需要遵守這個行業的客觀規律。也就是早上吳朝暉秘書長講的，要尊重這個行業的基本規律和科學性，不要忘了投入細胞行業的初衷，自律才能自強。謝謝大家！
