▎药明康德内容团队编辑
一款安全有效的新冠病毒疫苗可以说是防治新冠病毒的“终极武器”，也是让人们回归正常生活的最有效方法之一。我们可能也都听到过各种关于疫苗何时能够问世的预测，乐观的估计说，这大概只需要12-18个月。
然而，疫苗开发的过程“道阻且长“，以往上市疫苗的开发时间长达10-20年。那么，疫苗开发机构面对着什么样的难关，如何才能将开发时间缩短到12-18个月？今天药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享这方面的信息。
▲新冠病毒疫苗开发的传统时间表（上图）和目标时间表（下图）（药明康德内容团队制图）
基于更高的起点，齐头并进
通常疫苗开发的最初一步是对病毒的学术研究，科研院校研究人员的成果然后被应用于转化研究。转化研究又包含了不在人体中进行的临床前研究，和在人体中进行的临床期研究。在人体中的临床试验成功后，疫苗需要能够进行大规模生产，并且获得监管机构的批准。这个漫长的过程可能长达10-20年，在COVID-19疫情爆发的大流行期，这个时间线显然是太长了，那么有什么办法可以缩短开发的时间？
一个步骤是尽快开始临床前研究，这意味着疫苗开发需要在对新冠病毒的学术研究尚未完备的情况下开始。这也是世界上各个疫苗开发机构采取的策略。幸运的是，虽然新冠病毒是一种新病毒，但是我们对它并不是一无所知。
在新冠病毒出现以前，人类已经经历了SARS和MERS病毒爆发的两场疫情。而新冠病毒与SARS和MERS同属于一类冠状病毒，它与SARS病毒尤其是近亲（新冠病毒的分类学名称为SARS-CoV-2）。这意味着科学家们在研究SARS和MERS时积累的数据和经验，可以帮助新冠病毒疫苗的开发。
例如，在COVID-19疫情爆发之后，疫苗研发工作迅速聚焦于新冠病毒的刺突蛋白（S protein），其中的一个重要原因是以往的研究工作已经表明，刺突蛋白在SARS和MERS感染中起到关键性作用，并且具有较高的免疫原性。过去的研究经验，让我们不用从零开始。
想要命中靶心的一个简单的方法是多射几箭。根据世界卫生组织（WHO）的统计，目前世界上有超过120个新冠病毒开发项目，其中7项已经进入临床试验阶段。更多的疫苗开发项目给予了我们更多产生有效新冠病毒疫苗的机会，然而，在新药开发过程中，一款新药从进入临床期开发到最终获批，成功率不过约为10%，那么疫苗开发的成功率又能有多少？
▲世界卫生组织公布的进入临床试验的新冠病毒疫苗开发项目信息（图片来源：世界卫生组织官网）
日前，在开发mRNA新冠病毒疫苗的Moderna公司的“疫苗日“活动上，麻省理工大学（MIT）的生物金融学专家罗闻全（Andrew W. Lo）教授给出了一个有意思的数据。根据他和合作伙伴在2019年发表在Biostatistics上的一项研究，防治传染病的疫苗进入临床开发期后的成功率达到33%，如果2期临床试验启动后，传染病疫苗开发的成功率达到42%！
诚然，这项研究的结果并不完全适用于目前新冠病毒疫苗的开发场景。过去成功开发的疫苗大多采用传统的开发途径，这意味着进入临床期的开发项目已经有了大量的学术研究和临床前研究的基础。以前成功开发的疫苗也大多基于久经考验的传统疫苗开发技术（灭活疫苗、减毒疫苗等）。而目前的新冠疫苗开发项目包括了多款基于创新技术平台的新冠疫苗（例如RNA疫苗，DNA疫苗等），这些新技术历史上从未产生过获批产品。但是，这一研究结果也从一个侧面指出，我们或许不必对疫苗开发的成功率过度担忧。
以“大流行速度“推动临床试验
疫苗的检测通常需要严格的安全性研究。临床试验首先在几十人中进行，这通常被称为1期临床试验，然后是包含几百人的2期临床试验和包含数千人的3期临床试验。每个临床试验之间可能相隔数月，让研究人员能够分析产生的数据并且获得进行下一期临床试验的批准。然而，如果按照这一步骤进行，“候选疫苗是不可能在18个月内冲过终点线的。”耶鲁大学医学院的免疫学教授Akiko Iwasaki说。
因此，在大流行病期间的临床开发会采取一种全新的模式，将多期临床试验综合在一起，或者多个临床试验同时进行。日前，流行病防范创新联盟（CEPI）也在《新英格兰医学杂志》上发表文章，介绍了这种大流行病期间的全新开发模式。目前，也已经有新冠病毒疫苗开始检验效力的2期临床试验。
然而，在加快临床开发步伐的同时，一个需要令人警醒的问题是：如何确保候选疫苗不会反而提高人们感染病毒的几率或受到感染后疾病的严重性？
这个现象称为抗体依赖性增强（antibody dependent enhancement, ADE）。指的是有些与病毒结合的特异性抗体，在与病毒结合之后，不但没有起到中和病毒的效果，反而提供了病毒入侵细胞的新途径。这种现象已经在登革热病毒、黄热病病毒、寨卡病毒等病毒中被发现。
通常病毒入侵细胞，需要与细胞上的特定受体相结合，以新冠病毒为例，它入侵细胞的关键步骤之一是与细胞上表达的ACE2受体相结合。如果细胞不表达ACE2受体，那么病毒找不到入侵细胞的“门“。然而，当抗体与病毒结合后，抗体的Fc端可以与细胞上的Fc受体相结合，介导病毒/抗体复合物进入细胞。这个效应可能增加病毒的传染性和烈度。疫苗可能通过激发人体产生抗体，引发ADE的产生，过去，有的登革热病毒疫苗和猫传染性腹膜炎病毒候选疫苗因为ADE而终止开发。
▲登革热病毒的抗体依赖性增强效应图解（图片来源：cmglee, Mathilde Laureti, Divya Narayanan, Julio Rodriguez-Andres, John K. Fazakerley, and Lukasz Kedzierski / CC BY-SA，
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)
排除这一安全性隐患通常需要给有高感染风险的志愿者接种疫苗，然后等待他们自然被新冠病毒感染后观察他们的反应。在疫情受到控制的地区，这种试验的进行就变得非常困难，可能需要很长的时间才能够积累足够的数据来判定候选疫苗会不会增加人们感染病毒的风险。这也是延长疫苗开发时间的重要原因之一。
同时，对候选疫苗进行2期和3期临床试验需要全球性的协调和统筹安排，虽然COVID-19疫情扩展到全世界，但是全球并没有那么多热点地区，能够支持大规模的临床试验来检测上百种新冠候选疫苗的安全性和有效性。为此，世界卫生组织已经着手设计一项国际性疫苗临床试验，这项适应性设计、随机、对照临床试验旨在充分利用全球资源，在全球各地同时评估多个不同候选疫苗的安全性和有效性。
生产疫苗的准备工作现在就要开始
一旦发现安全有效的疫苗，研发公司需要能够生产上百万，甚至上亿剂疫苗来满足全球性的紧急需求。这意味着要想加快疫苗问世的速度，建造疫苗生产工厂的工作现在就要开始。通常，制造疫苗的工厂需要5年才能建造成功，并且通过监管部门的检验。
而在疫情爆发期间，从头开始建造工厂属于“远水解不了近渴”，如果新冠病毒疫苗的技术基于已有的平台，那么研发机构可以将原来用于生产其它疫苗的设施改为生产新冠病毒疫苗。例如，杨森公司传染病与疫苗全球总监Johan Van Hoof博士日前在药明康德“齐心同力“新冠线上论坛上就提到，可能利用该公司生产其它疫苗的腺病毒技术平台，作为提高新冠病毒疫苗产能的一种策略。
即便如此，新冠病毒疫苗的大规模生产方面仍然有不少瓶颈。例如看似简单的分装和发放过程就是个不小的难关。制造商需要购买上亿个承装疫苗的小玻璃瓶，通过自动化机器将疫苗注入瓶中，然后封口。密闭的疫苗需要在温度严格控制的条件下保存、运输和分配。世界上并没有多余的上亿个小玻璃瓶库存，如何在短时间内克服这些可能限制疫苗生产的“瓶颈“也是研发和生产公司需要解决的问题。Johan Van Hoof博士在线上论坛中也提到了分装方面的瓶颈，并指出可能需要开发包含不同剂量疫苗的分装方式（例如，在一个小玻璃瓶里注入10剂疫苗，可以将小玻璃瓶的数目降低10倍）。
图片来源：Pixabay
疫苗并不是我们抗击COVID-19的唯一手段
基于疫苗开发在临床试验、生产、监管等开发步骤中需要克服的挑战，12-18个月获得一款安全有效的疫苗是一个非常艰巨的任务。然而，即使疫苗的开发不如预期，历史的经验表明，没有有效疫苗并不意味着我们将对COVID-19束手无策。
历史上，HIV病毒曾经是让人色变的绝症，离HIV感染爆发已经过去几十年了，我们虽然尚未开发出一款有效的疫苗，但是在抗病毒药物开发方面的进展，能够控制HIV患者的症状，让他们拥有和普通人一样的预期寿命。而且，暴露前预防（PrEP）口服药物的产生能够在没有疫苗的情况下，成功减少高风险人群受到HIV感染的可能。
药明康德内容团队制图
治疗COVID-19的疗法开发的进程也可能改变与COVID-19这场战役的走向。日前，美国过敏和传染病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士在公布抗病毒药物瑞德西韦的临床结果时说到，瑞德西韦在NIAID赞助的临床试验中获得积极结果的时刻让他想起了几十年前开发艾滋病疗法的经历。虽然最初开发的艾滋病药物的疗效不尽如人意，然而在药物研发人员的不断努力下，抗艾药物不断迭代，取得了越来越优异的治疗效果。他认为，治疗COVID-19的疗法开发也将走上同样的道路。此外，针对新冠病毒的长效中和抗体，也可能成为预防感染的有效短期方法（效果为几个月）。
我们期待针对新冠病毒的疫苗和疗法开发顺利，早日为全球人民提供战胜COVID-19的手段。
参考资料：
[1] How Long Will a Vaccine Really Take? Retrieved May 3, 2020, from
https://www.nytimes.com/interactive/2020/04/30/opinion/coronavirus-covid-vaccine.html
[2] Moderna Highlights Opportunity of mRNA Vaccines at its First Vaccines Day. Retrieved May 3, 2020, from
https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-highlights-opportunity-mrna-vaccines-its-first-vaccines
[3] Scores of coronavirus vaccines are in competition — how will scientists choose the best? Retrieved May 3, 2020, from
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01247-2
[4] An international randomised trial of candidate vaccines against COVID-19. Retrieved May 3, 2020, from
https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Outline_CoreProtocol_vaccine_trial_09042020.pdf?ua=1
[5] Hundreds of people volunteer to be infected with coronavirus. Retrieved May 3, 2020, from
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01179-x
[6] If a coronavirus vaccine arrives, can the world make enough? Retrieved May 3, 2020, from
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01063-8
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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