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『生活需要讀書和新知』
你是誰？你從哪兒來？你要到哪裡去？這3個問題以前只有宗教界人士、哲學家和看門老大爺喜歡問，但後來有越來越多的科學家也開始問了。《人類的終極問題》這本書把這些科學家請了出來，請他們從科學的角度做出回答，讀者們可以對比一下，看看他們的回答和其他人有何不同。這3個問題的核心思想就是如何解釋複雜性的起源。自然界最複雜的東西是生命，生物圈裡最複雜的東西是人類世界，所有這些複雜的新創造背後都是有規律的，4月23日晚，《三聯生活週刊》資深科學主筆袁越將和我們聊聊複雜性的起源問題，以及背後的規律。通過討論這些知識演進的背景和過程，我們或許能夠領悟隱藏其中的理性精神和科學方法，從而以更為理性的方式思考當下所發生的一切。
*文章節選自《人類的終極問題》（袁越 著 三聯書店2019-10）。文章版權所有，轉載請在文末留言
《鏡前的維納斯》 委拉斯凱茲 1656年
倫敦國立美術館藏
抗擊衰老（節選）
文 | 袁越
長生不老是一個可望而不可即的目標，延緩衰老才是大多數人的希望所在。抗擊衰老是當前科學界的熱點領域，有一大批新的研究成果值得詳細介紹。
餓治百病
洛杉磯是美國西部最大的城市，著名的南加州大學（USC）就建在洛杉磯市中心。這所大學早在1975年就成立了倫納德·戴維斯老年學院（Leonard Davis School ofGerontology），專門研究和老年人有關的課題。這是全球所有大學當中開設的第一個老年學院，在老年學領域享有很高的威望，我的“人類長壽探秘之旅”的第二站就從這裡開始。
這所學院彙集了老年學研究領域的好幾位國際知名學者，可惜我最想採訪的沃爾特·朗格（Valter Longo）教授正好去國外講學，沒有碰上。不過我採訪到了在他實驗室工作的來自中國的助理教授衛敏博士，間接地瞭解了他近期的工作方向。
朗格教授的研究課題很簡單，那就是如何通過控制飲食來延緩衰老。這個課題始於20世紀30年代初期，那時美國剛剛經歷了大蕭條時代，很多人吃不飽肚子。一家美國私人基金會委託康奈爾大學的克萊夫·麥基（Clive McKay）博士研究一下飢餓會不會影響青少年發育，麥基博士當然不敢直接拿人來做實驗，所以他選擇了同為哺乳動物的小鼠。
因為掌握不好節食的力度，研究初期很多小鼠被活活餓死了。經過一番試驗，麥基發現在保證基本的蛋白質和維生素供應的前提下，如果將卡路里減少到正常水平的50%—70%，小鼠是不會餓死的，其發育過程也不會停止，只是速度略緩而已。
但是，接下來的事情讓麥基大吃一驚。捱餓的小鼠居然活得比對照組還要長，平均壽命延長了將近30%。不但如此，捱餓小鼠看上去活力十足，各項生理指標普遍都比對照組好很多，糖尿病、心臟病和癌症的發病率也都下降了不少。總之一句話，適當的飢餓似乎延緩了小鼠的衰老速度，吃得少反而活得更好了。
這個看似違反常識的結論遭到了不少人的指責，反對者認為麥基博士肯定是搞錯了數據，把實驗組和對照組弄反了。麥基教授自己也有些疑惑，沒有繼續深究下去，於是這件事便逐漸被人遺忘了。
在此期間長壽研究仍在繼續，來自世界各地的“民科”們提出過各式各樣的長壽建議，最終都被證明是錯誤的。事實上，如果只統計治療方案的數量的話，衰老很可能是天底下最容易治的病。我們每個人肯定都知道好幾個長壽秘方，它們聽上去全都很有道理，報紙雜誌上的健康專欄每隔幾天就會發布一條抗衰老小貼士，每一條聽起來似乎都無懈可擊，但實際上沒有一條建議經得起科學實驗的檢驗，它們全都失敗了。
20世紀80年代，又有人想起了半個世紀前的那個小鼠實驗，決定再試試這個飢餓療法。這一次研究人員嘗試了酵母、線蟲和果蠅，發現效果很好，適當的飢餓不但能夠延長壽命，還能延緩衰老。之後研究人員又用更高級的猴子做實驗，因為猴子的平均壽命較長，這項實驗並沒有完成，飢餓是否能延壽還不好說，但起碼已有的實驗數據表明適當的飢餓確實能讓年老的猴子身體更健康，抗衰老的功效似乎是坐實了。
雖然猴子和人在進化上已經十分接近了，但科學家們仍然表現得十分謹慎，畢竟動物的生活環境和人類相差太遠，動物實驗極為成功而人類實驗卻慘遭失敗的案例發生過太多次了。
……
1991年，一次意外事故讓事情有了轉機。那一年美國航空航天局（NASA）在亞利桑那州的沙漠中建了一座“生物圈2號”，8名“宇航員”將在其中生活兩年，嘗試過一種完全自給自足的生活。其中一位隨隊醫生名叫羅伊·沃爾福德（Roy Walford），他當時的另一個身份是加州大學洛杉磯分校（UCLA）的一名老年學研究者，而且正好對飢餓療法很感興趣，已經在自己身上試驗了10多年，自我感覺良好。不幸的是，或者說幸運的是，“生物圈2號”的氣候控制系統出了問題，導致糧食產量遠遠達不到預期，8名成員每天只能攝入1500大卡的熱量，比正常值低30%。這8人沒有其他選擇，只能堅持下去。沃爾福德就這樣獲得了一個老天賜予的絕佳機會，對這8個人（包括他自己）跟蹤觀察了兩年，結果再次表明飢餓療法相當有效，這8人不但身體健康，而且各項指標全都向好的方向轉變，大家似乎都變年輕了。
嚴格來說，這也不是一個高質量的研究，但這件自帶光環的意外事件引發了媒體的廣泛關注，並再一次把飢餓療法推到了前臺。這個療法的科學名稱叫作“卡路里限制飲食法”（Calorie RestrictionDiet），顧名思義，此法只是把飲食中的總熱量限制在正常值的60%—80%左右，大致相當於一個成年人每日攝入1500大卡左右的熱量，而不是標準的2100大卡。但是此法對營養成分的搭配要求比較高，蛋白質、脂肪、維生素和其他微量元素都不能缺，否則是無效的。
既然各種營養成分都不能缺，因此飢餓療法只能在減少能量的主要提供者——碳水化合物上面做文章。有人將飢餓療法等同於限制碳水化合物的“阿特金斯飲食法”（Atkins Diet），雖然不完全準確，但大致不差。兩者的不同之處在於阿特金斯飲食法只對碳水化合物有所限制，但飢餓療法還對總熱量有嚴格的限定，實行起來比阿特金斯飲食法更加困難。
南加州大學倫納德·戴維斯老年學院的沃爾特·朗格教授，他的主攻方向是營養與衰老
我採訪過的所有長壽專家都告訴我，飢餓療法是目前唯一確信能夠延緩衰老的辦法，其他所有方法都不確定，有待進一步研究。“我參加過很多次抗衰老學術研討會，發現了一個有趣的現象。”巴克研究所所長埃裡克·威爾丁博士對我說，“參加會議的很多學者在吃午餐的時候如果點的是漢堡包，一定會把麵包扔在一邊，只吃夾在裡面的肉餅、奶酪和蔬菜。”威爾丁博士向我承認，他自己也是這麼做的，因為他本人就是飢餓療法的擁躉。
不過，這個方法對於常人而言是很難堅持下去的，因為它太違反人性了。“據我所知，有一個針對飢餓療法的人體試驗已經連續進行了15年，據說受試者的各項生理指標都要比正常人好很多，唯一的壞處就是這些人全都在吃抗抑鬱藥。”南加州大學老年學院的助理教授貝蕾妮絲·貝納永（Berenice Benayoun）博士對我說，“吃飯是生命的基礎。食物就是天底下最厲害的毒品，我們的大腦被進化成永遠需要吃飽才能高興的狀態，如果一個人每天都只能吃六成飽，肯定不會開心。”
顯然，如果減緩衰老的代價只能是抑鬱症的話，這個方法效果再好也肯定是行不通的。朗格教授當然明白這一點，於是他試圖發明一個折中方案，既能享受到飢餓療法帶來的好處，又不用太辛苦。經過一番嘗試，他找到了，這就是輕斷食。
顧名思義，所謂輕斷食就是不必堅持長時間節食，而是階段性地減少飲食中包含的卡路里。朗格認為階段性飢餓產生的好處會被身體記住，同樣能夠帶來長壽的效果。
為了驗證自己的想法，朗格教授先在酵母中做了一系列實驗，證明輕斷食確實有效。然後他又拿小鼠做實驗，專門為小鼠設計了一套特殊的進食程序，平時隨便吃，但每兩個月抽出4天時間嘗試輕斷食，即每日攝入的卡路里總量只相當於平均值的三分之一到一半。食物的成分也經過了嚴格細緻的搭配，保證碳水化合物、蛋白質、脂肪和微量元素一樣不缺。結果表明，即使從中年開始輕斷食，小鼠的平均壽命仍然會有所增加，同時健康狀況也會有明顯的改善，腹部脂肪減少了，癌症的發病率降低了，免疫系統強健了，骨密度也提高了，甚至連皮膚都變好了。
這篇論文發表在2015年6月18日出版的《細胞》雜誌的子刊《新陳代謝》（Cell Metabolism）上，一經發表立刻在全世界引起了強烈反響。之後，朗格教授又招募了一批志願者，開始在人身上試驗飢餓療法。試驗進行了3個月，志願者每個月5天輕斷食，只吃他專門配製的營養配方，3個月後測量他們的血壓、血糖和膽固醇等健康指標，結果都有明顯好轉。於是他趁熱打鐵，創立了一家名為ProLon的保健品公司，在網上銷售這種營養配方。據說購買者只需每年進行6—12次輕斷食，每次持續5天，每天只吃ProLon配方，就能在不那麼飢餓的情況下享受飢餓療法帶來的各種好處。
必須指出，這個營養配方並沒有經過嚴格的臨床試驗的檢驗，因為這不是藥，只是若干常見食品的一種特殊搭配而已，不需要FDA批准就可以上市。如果各位讀者去搜一下“健康食品”，你會發現市面上有好多這樣的產品在銷售，價格遠高於食品本身的生產成本，你是否願意購買就要看你對於產品背後的理念是否認同了。
模擬大自然
朗格發明的這個ProLon營養配方還有很多競爭者，它們有個統一的名稱，叫作“禁食模擬飲食法”（Fast-mimicking Diet）。意思是說，既然飢餓療法是唯一被證明可以減緩衰老的方法，此法本身難度又太大，普通人不易掌握，那就想辦法模擬禁食的效果，同時降低執行難度，好讓消費者更容易接受。
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要想達到這個目的，就必須首先找到飢餓療法的作用原理，然後才能做到揚長避短。比如朗格發明的這種飲食法，一年算下來使用者攝取的卡路里總數並不比普通人少，但朗格認為飢餓療法的成功關鍵並不是總的卡路里攝入量，而是飢餓感，他相信飢餓感能夠導致使用者體內發生一系列有益的化學變化，這才是延緩衰老的原因所在。
如果你相信這個說法，那麼曾經流行過一陣子的“少食多餐”飲食法就不對了。這個方法的提倡者相信飢餓療法的關鍵在於卡路里的總攝入量，因此要想達到少吃而又不那麼餓的效果，此法建議大家餓了就吃，但每次都只吃一點點，只要能幫助自己熬過最難受的階段就行了。
威爾丁博士非常反對這個“少食多餐”飲食法，因為他自己也相信飢餓感才是關鍵所在。他向我介紹了一個動物實驗，是由著名的索克研究所（Salk Institute）做的。研究人員把同樣的垃圾食品按照不同的方式餵給小鼠，結果發現有一種方式效果最好，那就是每天只有8個小時的時間吃飯，其餘16小時不提供任何食品，讓小鼠餓肚子。對應於人的話，此法就相當於每天只吃兩頓飯，正餐之間不吃任何零食。
不但飢餓感很重要，威爾丁博士認為飲食中的營養成分比例也非常重要，比如朗格的ProLon營養配方就很符合威爾丁的口味，這裡面除了各種維生素之外，只有極少量的碳水化合物，蛋白質也是剛好夠用，其餘熱量大都來自植物油。熟悉營養學的人都知道，這就是最近非常流行的生酮飲食法（Ketogenic Diet）。
顧名思義，生酮飲食法就是能夠生成酮體（Keytone Bodies）的飲食方式。正常情況下，人體所消耗的能量主要來自食物中的碳水化合物，後者經過簡單消化後就會轉變為葡萄糖，這是效率最高的能量來源，多數情況下都會被優先使用。一旦葡萄糖被用光了，人就會感到飢餓，此時身體就會開始消化脂肪，酮體就是脂肪在肝臟中被氧化分解的中間產物，包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸和丙酮這三種小分子化合物。也就是說，當一個人開始飢餓療法時，他的血液中一定會有較高濃度的酮體，威爾丁博士認為，這就是飢餓療法之所以有效的重要原因。
為了模擬這種狀態，飲食中就不能含有碳水化合物，蛋白質也不能太多，剩下的唯一選擇就是脂肪了，這就是ProLon營養配方背後的科學根據。越來越多的證據支持這個思路。2017年9月5日出版的《新陳代謝》雜誌上又刊登了三篇論文，證明生酮飲食法起碼在小鼠身上是有效果的，不但能夠延長小鼠的平均壽命、延緩衰老的速度，甚至還能抑制癌細胞的生長。
後者值得多說一句。前文提到，朗格教授曾經做過3個月的人體試驗，證明輕斷食很有效。但是，根據美國的法律，拿健康人來做試驗費用太昂貴了，於是朗格改用癌症病人來做試驗，結果卻意外地發現飢餓療法可以讓癌細胞對化療藥物更敏感。於是朗格教授改變了研究方向，目前正在和南加州大學附屬醫學院合作，看看能否將飢餓療法用在癌症病人身上。目前該項研究仍在進行當中，讓我們拭目以待。
除此以外，飢餓療法還對治療糖尿病有幫助。2017年12月5日出版的《柳葉刀》雜誌刊登了一篇論文，作者發現飢餓療法能夠治癒高達九成的Ⅱ型糖尿病，甚至那些已經患病6年的糖尿病人都能治好了。根據最新統計，中國目前有超過一億糖尿病人，其中絕大部分都是Ⅱ型糖尿病。要知道，20世紀80年代時中國的糖尿病患者人數僅佔總人口的0.7%，經濟發展導致的營養過剩絕對是糖尿病高發的主要原因。
需要提醒大家的是，飢餓療法的功效在科學界尚有一定的爭議，並不是所有人都認同這個理念。另外需要注意的是，也不是所有人都適合飢餓療法，尤其是生酮飲食法，對於某些特殊體質的人會產生嚴重的副作用，所以威爾丁博士建議那些對飢餓療法感興趣的人先去諮詢一下醫生再做決定。
事實上，隨著研究範圍的擴大，就連針對實驗動物的飢餓療法都不一定管用了。比如目前已經完成的兩個用猴子做的實驗就得出了矛盾的結果，一個有效，一個無效。
“我們系的一位研究人員曾經用40個不同品系的小鼠試過飢餓療法，發現這個方法對於某些品系的小鼠來說沒有效果，甚至還有一些品系的小鼠死得更早了。這個結果說明飢餓療法並不是萬能的，因為每個人都有自己的特殊情況，不能一概而論。”南加州大學老年學院院長平查斯·科恩（Pinchas Cohen）博士對我說，“只有一點我能肯定，那就是目前發達國家有90%的人都超重了，所以少吃一點在大多數情況下應該都是好的。但有些人本來就不胖，如果節食太過分的話不一定是好事。”
南加州大學倫納德·戴維斯老年學院院長平查斯·科恩博士
威爾丁博士從另一個角度證實了這個說法：“我們研究所曾經試驗過180個不同品系的果蠅，發現飢餓療法不一定都有效，所以我決定從機理入手，嘗試將人工合成的酮體制成藥物，直接模擬飢餓療法在體內的效果。我們正在做人體試驗，如果成功的話大家就不必都餓肚子了，只要吃一片藥就可以享受到飢餓療法帶來的好處。”
威爾丁博士的做法代表了長壽研究領域的未來趨勢，那就是通過研究飢餓療法的作用機理，找到能夠直接起作用的小分子化合物，然後將其製成長壽藥。這麼做有兩個好處：一來，只有賣藥才能掙大錢，光靠賣營養配方是發不了大財的，因此這個領域吸引了大筆投資，研究經費應該不成問題；二來，人類是一種意志力極為薄弱的高等動物，大家都知道鍛鍊、節食和戒菸能夠延緩衰老，但很多人卻連這三條最基本的要求都做不到。人類需要的不是那種需要極強自制力的生活方式建議，而是一種神奇藥片，只要按時服用就能延年益壽。
流行一時的抗氧化
飢餓療法為什麼能延年益壽呢？關於這個問題曾經出現過兩套理論，早些年提出的一套理論認為，飢餓療法降低了新陳代謝的速率，減少了細胞內的自由基，後者正是導致衰老的罪魁禍首。這個自由基理論最早是由物理學家提出來的衰老假說，與生命的新陳代謝機制有很大關係。新陳代謝是生命的核心，氧氣則是這一過程的主角。這是一種化學性質極為活躍的氣體，它最擅長乾的事情就是從其他分子那裡奪取電子，這個過程被稱為“氧化”（oxidation）。我們吃進去的食物當中含有很多富含能量的有機化合物，主要成分就是碳和氫，氧氣會從這些有機大分子中奪走電子，並在這一過程中釋放能量供人體使用。失去了電子的碳原子和氫原子則會分別和氧原子結合，變成二氧化碳和水，這在化學術語中被稱作“還原”（reduction）。氧化和還原一定是成對出現的，屬於一枚硬幣的正反兩面，所以經常被合起來說，稱之為“氧化還原反應”（英文簡寫為redox）。
自然界中最直觀的氧化還原反應就是鐵器的生鏽。這是個緩慢而又堅定的過程，只要是暴露在空氣中的鐵器，早晚會因生鏽而腐朽。自由基理論的擁躉最喜歡用生鏽來比喻衰老的過程，暗示生命和生鐵一樣，無論如何小心保養，總有生鏽的那一天。
這件事還被賦予了某種哲學意義，因為氧氣絕對是人類最好的朋友，我們一刻也離不開它，但最終害死我們的卻正是這位好友，這個想法很有一種宿命論的味道。這件事還有一個科學術語，叫作“氧氣悖論”（oxygen paradox），大意是說，氧化還原反應是生命的能量之源，但生命最終卻會毀於氧化還原反應之手。
氧氣究竟是如何害人的呢？這就要從氧化還原反應的機理說起。在所有真核生物中，這個氧化還原反應主要發生在線粒體內，所以說線粒體是真核細胞的能量來源，其重要性一點也不亞於細胞核裡的DNA。氧化還原反應的過程非常複雜，很多步驟都像是在走鋼絲，稍有不慎就會出岔子。線粒體是專門進化出來幹這個的，其效率已經高到科學家至今都無法在試管裡模仿出來的程度了，但即便如此仍然會發生誤差，導致氧化還原反應的效率降低，食物分子中的電子沒有被氧氣抓牢，從線粒體中跑了出來，這就是自由基（free radical）。
自由基是一種破壞力極強的負離子，對DNA、蛋白質和細胞膜的傷害非常大，所以線粒體一定會盡全力不讓自由基跑出來。但是，線粒體本身也是有DNA的，線粒體DNA的複製精度不如核DNA那麼高，隨著年齡的增長，線粒體累積的有害突變會越來越多，導致其工作效率逐年下降，於是自由基早晚會被洩漏出來，對細胞產生傷害，衰老就是這麼發生的。
面對自由基的攻擊，細胞當然也不會束手就擒，大自然早就進化出了一整套防禦機制，就等我們去發現了。1969年，科學家們找到了第一個具有抗氧化功能的酶，能夠幫助細胞抵抗自由基的攻擊，這就是大名鼎鼎的超氧化物歧化酶（SOD）。後續研究顯示，這種酶的活性和衰老程度密切相關，如果人為地提高SOD的活性，就能延長線蟲和果蠅的壽命。
這一發現讓自由基學派更加堅信自己是對的，投入了更多的精力去尋找抗氧化物質。很快他們就又發現了好幾種具備抗氧化功能的蛋白酶，比如過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等，以及一些同樣具有抗氧化功效的小分子化合物，包括胡蘿蔔素、維生素C和維生素E等。但是，在小鼠身上進行的實驗卻讓人大失所望，所有這些抗氧化劑沒有一樣能夠延緩小鼠的衰老速度，甚至有相當一部分實驗證明過量服用抗氧化劑反而對小鼠有害。
值得深思的是，這一系列失敗的科學實驗並沒有改變大眾對於抗氧化劑的熱情。由於前期鋪天蓋地的宣傳，自由基有害論已經深入人心了，這樣一種從道理上講簡直無懈可擊的理論怎麼可能是錯誤的呢？於是前文提到過的那些抗氧化劑仍然被製藥廠製成了藥片，貼上延緩衰老的標籤，繼續陳列在保健品櫃檯上的顯要位置。為了幫助那些不喜歡吃藥的人，各國媒體又都盡職盡責地列出了抗氧化物含量較高的食物名單，像藍莓、草莓、橘子、西蘭花和洋蔥等水果和蔬菜都被包裝成能夠延緩衰老的保健食品，獲得了不俗的銷量。
其實稍微懂點生物化學基礎知識的人都知道，酶是蛋白質，一旦進入消化系統後就會立刻被降解，根本無法進入血液循環，因此酶製劑是不能做成口服藥的，市面上賣的SOD藥片都是騙人的玩意兒。維生素之類的小分子化合物倒是可以被消化系統所吸收，但其抗衰老功效卻從來沒有被證明過，商家不能以此為賣點欺騙消費者。當然了，水果和蔬菜中含有很多對人體有益的化合物，多吃點倒也無妨，所以科學界普遍採取睜一隻眼閉一隻眼的態度，使得這股風潮持續流行了很多年。好在隨著研究的深入以及新一代科普作家們的宣傳，這股抗氧化風潮在國外漸漸平息了下去。但由於信息的閉塞，至今仍然有不少國內媒體和廠家還在拿自由基說事，欺騙那些接觸不到最新科技信息的中國老百姓繼續購買抗氧化產品。
這個故事充分說明，任何一種科學理論，哪怕聽上去多麼有道理，如果沒有經過嚴格的科學實驗的檢驗，仍然有可能是錯誤的。
後續研究表明，抗氧化理論本身其實也是有漏洞的。曾經有人測量過線蟲和酵母菌在飢餓狀態下的新陳代謝速率，發現和正常狀態沒有區別，甚至還要更快一些。另外，還有人測量了不同年齡的細胞內的自由基數量，發現也沒有太大差異，這兩個實驗證明自由基理論是無法解釋衰老的原因
