濾泡淋巴瘤是較為常見的惰性淋巴瘤，在中國佔B細胞非霍奇金淋巴瘤的8%，目前通過以抗CD20單抗聯合化療的標準治療，濾泡淋巴瘤患者中位生存時間可達到18年以上。那麼對於這種生存期較長的惰性淋巴瘤而言，無進展生存（PFS）重要嗎？當我們談論PFS時，僅僅是當成一個臨床結局的指標？還是能從患者的角度出發，更深入的理解這個指標的意義？今天小編將和大家共同探討這個話題。
FL概述及治療現狀
濾泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）在西方國家是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），佔NHL的22％～25％[1]。在我國FL的發病率低於歐美等西方國家（佔NHL的8%），但FL在中老年人群中高發，且我國人口基數龐大，老齡化程度不斷加深，因此FL的發病率和發病人數都有逐年增加的趨勢。
關於FL的治療史，Daryl Tan等[2]學者2013年曾在Blood雜誌發表文章，將1960年到2003年根據治療選擇劃分為蒽環前（Era1），蒽環類(Era2)，嘌呤類似物(Era3)以及利妥昔單抗（Era4）四個時代，納入1334例濾泡淋巴瘤患者，如圖一所見，利妥昔單抗時代FL患者中位生存時間有明顯延長。但同時，對利妥昔單抗治療時代FL患者的死因進行分析[3]，淋巴瘤本身的疾病進展仍然是患者死亡的首要原因，其次為治療相關死亡，第二腫瘤以及其他原因（圖二）。因此，
在濾泡淋巴瘤患者生存期較長的現狀下，仍有很多新藥致力於控制病情，延長無進展生存（PFS）。
圖一：濾泡淋巴瘤治療史
圖二：利妥昔單抗治療時代FL患者的死因分析
PFS概念及意義
無進展生存（progression-free survival，PFS）是指腫瘤疾病患者從隨機化（臨床研究）或治療開始到腫瘤發生（任何方面）進展或（因任何原因）死亡之間的時間。在藥物研發的臨床試驗中，無進展生存（PFS）可以作為主要終點指標或次要終點指標進行考察，用以判斷藥物在治療腫瘤方面的療效，尤其對於患者存活時間較長的瘤種。選擇用PFS作為主要終點指標來研究抗這類腫瘤藥物的療效會大大減少試驗的持續時間、降低試驗難度和不可控因素的干擾作用，從而使試驗結果更加可靠；對於真實世界的患者，PFS也同樣反映患者療效的持續時間以及疾病無進展的良好生活狀態，同樣是治療有效的強烈證據。
FL疾病特徵決定PFS重要性
雖然濾泡淋巴瘤具有惰性特徵，但是大部分患者難以治癒。患者接受一線治療後有較高的緩解率，但疾病緩解過後會再次復發
。1995年發表的研究中就已證實[4]，FL患者大多經歷數次復發和多線治療，且伴隨復發次數增加，緩解率逐漸降低，緩解期逐漸縮短，同時多線治療所帶來的毒性也逐漸增加（表一）。因此，濾泡淋巴瘤的治療目的是儘可能地延長患者的PFS，降低復發，提高患者的生活質量。
表一：FL患者復發次數對緩解率及生存的影響
FL早期進展
影響生存決定PFS重要性
濾泡淋巴瘤的進展和復發多發生在疾病早期，對於疾病早期進展評估的指標包括EFS12/24、CR30、PFS24、POD24等。其中 POD24 是臨床試驗中早期復發的最常用指標。POD24（progression of disease within 24 months），即患者在診斷或治療後24個月內出現疾病進展。已有數據提示20%-25%的濾泡淋巴瘤患者會出現POD24事件。且一旦發生POD24患者的五年生存率只有50%[5]（圖三），而未發生POD24的患者五年生存率可達90%。那麼降低POD24事件發生，減少早期復發對於FL的PFS和OS 都具有重要意義。Vindi J[6]等學者在Blood雜誌發表文章，與POD24發生的相關因素有男性患者，體能狀態較差（PS≥2），FLIPI評分較高（3-5）以及β2微球蛋白升高。而在目前FL眾多的預測指標中（圖四），m7-FLIPI對POD24的預測準確度最高，POD24-PI則靈敏度最強。
圖三：FL患者是否發生POD24的生存差異
圖四：FL不同預測指標對POD24的預測準確性比較
淋巴瘤患者心理決定PFS重要性
從2018年《全球及中國淋巴瘤患者生存現狀對比報告》發現[7]，對於淋巴瘤患者，在面臨疾病本身、治療相關、財務壓力的同時，還面臨著較大的心理壓力（圖五）。其中，害怕復發是治療後全球及中國受訪患者最常見的影響心理的問題，並且對疾病復發的擔心和焦慮在治療後達到高峰，持續2年後逐漸減少；而我
國患者對於復發的擔心較全球數據更為突出。因此，減少PFS事件的發生對於FL患者而言也很重要。
圖五：2018年《全球及中國淋巴瘤患者生存現狀對比報告》患者治療後心理問題
回到我們最初討論的問題：追求PFS對於濾泡淋巴瘤重要嗎？答案是“Yes“。惰性淋巴瘤不是不進展不復發的淋巴瘤。對於這類可以長期生存的惰性淋巴瘤，追求更長的總生存期的確重要，但是積極改善的患者的PFS同樣重要。如果說過去的治療目標是讓患者“活得長”，在新藥時代我們的治療目標還要讓患者“活得好”。對於FL患者而言，更長的PFS意味著更好的生活狀態。進一步，如何去改善PFS呢?基於FL容易早期進展的特點，我們需要識別出早期有進展風險的患者，並給予更優更有效的治療手段。相信隨著新藥的不斷上市，治療方案的不斷優化，濾泡淋巴瘤患者的疾病進展將會更少，PFS更長，疾病和治療的壓力更小，生活質量更高。
參考文獻
[1] Huet S, Sujobert P, Salles G. From genetics to the clinic: a translational perspective on follicular lymphoma［J］. Nat Rev Cancer,2018, 18（4）: 224-239.
[2] Daryl T, Sandra J. H, Richard T. H. Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience［J］. Blood. 2013;122(6):981-987
[3] Cl ´ementine S, Matthew J, Brian K. Cause of Death in Follicular Lymphoma in the First Decade of the Rituximab Era: A Pooled Analysis of French and US Cohorts［J］.J Clin Oncol. 2019 Jan 10;37(2):144-152
[4] P.W.M. Johnson, A.Z.S. Rohatiner, J.S. Whelan. Patterns of survival in patients with recurrent follicular lymphoma: a 20-year study from a single center.［J］. J Clin Oncol 1995; 13;140-147
[5] Carla C, Michelle B, Keith L. D. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study.［J］J Clin Oncol. 2015 Aug 10;33(23):2516-22
[6] Vindi J, Robert K,Annette M. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy.［J］(Blood. 2016;128(8):1112-1120
[7] 2018年《全球及中國淋巴瘤患者生存現狀對比報告》
