文 | AI财经社健识局 陈广晶
编 | AI财经社健识局 严冬雪
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注射剂大品种因质量问题召回。
根据FDA近日发布声明，德国制药巨头费森尤斯·卡比（Fresenius Kabi）因在8个备用样品瓶中发现碳、硅、氧和聚酰胺微粒，宣布自主召回13批次酮咯酸氨丁三醇（Ketorolac Tromethamine）注射剂。
含有颗粒物的注射剂，在给药时很可能会堵塞血管，导致血管局部刺激，注射部位肿胀，大量组织可能发炎并被感染，血凝块进入肺部，肺组织结疤，甚至发生导致生命危险的过敏反应。
根据上述声明，召回覆盖2018年5月5日至12月16日期间分发的30毫克和60毫克剂量的药物。费森尤斯已将召回事件通知分销商和客户，并建议他们“立即检查库存，隔离和停止使用或分发任何受影响的产品”。
酮咯酸氨丁三醇是非甾体抗炎大品种，可用于中度严重性急性疼痛的短期治疗。2017年该品种在中国相关市场销量排名第四位。在美国年销售金额也是千万美元级别。
健识局查询国家药监局数据库发现，涉事产品并未在中国上市，该品种目前成都倍特、山东新时代药业、江苏涟水制药三甲持有批准文号。
而涉事公司费森尤斯此前也曾因质量控制问题遭到美国FDA的警告，今年3月国家药监局（NMPA）还叫停了其受托生产的新基紫杉醇白蛋白，直接导致数十亿市场重置。
结合新修订的《药品管理法》正式实施，以及近期相关配套文件陆续发布，中国的药品监管模式也正式转向全过程、全生命周期监管。在此基础上，无论是境内生产还是境外生产的药品都将面临更加频发的检查，特别是那些风险较高的产品和企业。
这也要求上市许可持有人要更充分发挥责任主体的作用，否则损失将比召回部分产品惨重得多。
并非初犯
曾导致带量采购大品种“翻车”
根据国家药监局3月25日公告，在对美国新基（已被BMS收购）的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（商品名：ABRAXAN）开展药品境外生产现场检查时发现，该产品部分关键生产设施不符合我国药品生产质量管理的基本要求，存在生产过程无菌控制措施不到位等问题。
基于上述发现，国家药品监督管理局宣布立即暂停该产品的进口、销售和使用，并要求各口岸所在地药品监督管理部门暂停发放该产品的进口通关单。
从国家药监局的公告中可以看到，涉事产品的委托生产企业美国伊利诺州费森尤斯工厂，也正是此次召回的13批次酮咯酸氨丁三醇的生产企业，为费森尤斯的无菌注射剂生产基地。
针对上述问题，费森尤斯发言人曾表示，调查结果总体上是正常的，与房间分类和工艺流程/物料移动有关，对产品安全没有任何影响，并补充称，该产品在中国市场没有现场安全纠正措施。
另据ABRAXANE在华独家分销方百济神州2019年年报，中国宣布暂停进口决定之后，新基已对中国大陆地区所有ABRAXANE现有存货实施了自愿召回。同时，百济神州也在与BMS密切合作以尽快恢复供应。
但是，影响却难以消除。公开数据显示，ABRAXANE在中国2019年前三季度的销售额就有21.1亿元。
此外，被叫停进口的新基紫杉醇白蛋白，是2019年9月份刚刚中选第二批国家带量采购的产品，因为上述事件，国家医保局已经将该产品移出集中采购名单，其市场也由另外两家中选企业恒瑞医药和石药集团接手。这也将直接导致该品种全国市场格局的重置。
监管趋严
针对境外产品的飞检力度加强
费森尤斯的问题也并不只在美国的这一家工厂。
在此前（2017年12月），费森尤斯的另一工厂（Fresenius Kabi AG）也曾因质量问题收到了FDA的警告信。
FDA在警告信中指出，在对这家位于印度西孟加拉邦的工厂进行检查时，发现该厂的员工虽然基本都在参与质量控制体系建设，但是在药品质量测试显示出现问题的时候，他们就停止测试并称是人为或设备错误造成的。FDA在该工厂发现了248个类似事件。
如：在一批活性药物成分（API）中发现超标杂质的时候，工作人员认为这是过度超声波降解可能会增加水浴的温度造成的。
从FDA的表述看，该公司对于FDA指出的问题，尽管也承认需要纠正，但是给出的答复和应对措施都不够充分。
费森尤斯·卡比是一家全球医疗保健公司，输注、输血和临床营养药物和技术，都是该企业专注研究的领域。其针对问题产品的自主召回也反映出了企业的责任和担当。但是毫无疑问，从根本上解决生产过程中的质量控制问题才是关键。
在中国国家药监局发布的《药品生产监督管理办法》中，针对境外药品生产者的检查，明确将由国家药监局核查中心承担。在重视全过程、全生命周期监管的思路下，各级药监部门对药品的检查力度将持续提升。
根据国家药监局公开数据，2017年以来，中国已经对90家境外企业的95个品种派出了80个检查组进行检查。无菌和生物制品等高风险产品，以及首次在华注册的药品，都是检查的重点。行业预期，2020年无菌检查将是中国药监对境外执行检查的重点。
注射剂是中国医药市场上占比超过60%的剂型，也是近年来上市后再评价、带量采购等政策密切关注的产品类型。
同时，注射剂也是不良反应的重灾区。根据国家药监局药品评价中心的不良反应监测数据，整体报告中，注射剂占63.3%；严重不良反应/事件报告中，注射剂占74.3%。虽然注射剂不良反应与滥用有关，但是其背后的质量风险也不容忽视。
而药监部门对其生产环节监管力度的提升，也将给注射剂万亿市场洗牌带来更多不确定性。特别是占据市场主导的进口产品，一个不小心就会瞬间失去苦心经营多年的市场。
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