导读：近日，基石药业（苏州）有限公司（以下简称“基石药业”）宣布，由公司合作伙伴Blueprint Medicines开发的在研产品avapritinib用于胃肠道间质瘤(GIST)晚期成人患者的两个适应症上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理，这也是基石药业首个获NMPA受理的新药上市申请，标志着基石药业向商业化转型迈出重要一步。 GIST是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤，发病率为 0.42/10万[1]。患者除腹痛不适之外，常伴有急、慢性消化道出血表现，如黑便、呕血或慢性贫血、乏力等。约90％GIST患者的致病因素与KIT或PDGFRA基因突变有关，KIT 及PDGFRA 突变并不同时出现，且有12%~15%的病例两者均无突变，即所谓“野生型”GIST。据统计，85％以上的GIST属于KIT基因突变激活，5％为PDGFRA 基因突变，高发年龄为75-79岁（女性）,70-74岁（男性）[1, 2 ,3]。
GIST中PDGFRA D842v突变患者预后差
现有药物治疗无效
GIST患者中发生PDGFRA 外显子18突变的约占1.2%-12.8%。由于GIST对化疗和放疗不敏感，目前晚期GIST的治疗方案主要为依次使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，携带PDGFRA外显子18 D842V突变的患者对现有大中华区已批准的TKI药物均不敏感。伊马替尼和瑞戈非尼主要是作用于KIT（外显子11 JMD 突变）和PDGFRA突变非活跃II型激酶构象抑制剂[4]，针对PDGFRA D842v突变GIST患者, 总缓解率（ORR）为0% ，无进展生存期（PFS）仅为3个月，总生存期(OS)为15个月。[5]
GIST中KIT突变的耐药患者缺乏有效治疗
大部分伊马替尼一线治疗转移性或不可切除性GIST患者在10年内病情会发生恶化[6]，转移性或不可切除性GIST患者10年生存率约为20%。伊马替尼治疗后疾病进展的GIST患者，
接受以舒尼替尼为主的二线治疗，疗效欠佳，ORR仅为7%。指南推荐三线GIST治疗使用瑞戈非尼，ORR也仅为5%，PFS为5-6 月。[7]目前中国没有获批GIST四线治疗药物。Avapritinib 高效、精准靶向抑制KIT和PDGFRA突变激酶Avapritinib是一款在研、强效、高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。它是用于治疗GIST的I型激酶构象抑制剂，可直接与KIT和PDGFRA突变导致下游信号传导激活的活跃性激酶构象结合。已经证实对GIST中KIT和PDGFRA广泛突变具有抑制作用。目前，在大中华区已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变，而Avapritinib 正是抑制这个部位突变，从而产生强效临床活性。Ⅰ型激酶构象抑制剂的选择作用于KIT D816v和PDGFRAD842V高于Ⅱ型激酶构象抑制剂[8,9]，临床前研究显示，其可强效、精准地抑制PDGFRA D842V（IC50：0.24 nM ）和KIT D816V突变（IC50：0.27 nM)。
NAVIGATOR研究是Avapritinib在晚期GIST患者中开展的 I期临床试验。2018年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，研究者公布了该研究结果[10]：在既往接受过四线或以上治疗的晚期 GIST 患者（109例）中，avapritinib的ORR为 20% ，中位缓解持续时间（DOR）为 7.3个月；既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者（23例）中，avapritinib的ORR 为 26% ，中位DOR 为 10.2 月。值得关注的是，
在PDGFRA D842V 突变的 GIST 患者（56例）中，avapritinib的ORR 达到了84% ，12个月的mDOR为 76.3%，12个月的PFS为 81.3%。2019 年ASCO和CTOS大会上，研究者再次更新了NAVIGATOR的研究数据[11]。对于既往至少接受过 2 种TKI（包含伊马替尼）治疗进展的无法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突变或其他突变的 GIST 成年患者给予 avapritinib 口服治疗。评估 avapritinib 在四线及以上和 PDGFRα 外显子 18 突变 GIST 中的疗效和安全性。截至 2018年11月16日，共纳入 237 例患者。其中包括 111 例四线及以上患者（主要为KIT突变）和 43 例 PDGFRα Ex 18 患者。43 例 PDGFRA外显子18 突变的 GIST 患者中，avapritinib 的ORR 高达86%，其中3例患者取得完全缓解（CR），临床获益率（CBR）达到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未达到。根据GIST患者的治疗线数进行分析，一线接受avapritinib治疗的患者，ORR达到100%。四线或以上治疗的患者，ORR为 22%，CBR为41%，中位DoR为10.2 个月，中位PFS为3.7个月。安全性分析显示，大多数不良事件为 1~2 级。
Avapritinib成功递交上市申请
精准靶向GIST的曙光
Avapritinib已于2020年1月获美国FDA批准，是目前首个且唯一上市的GIST精准靶向药物。4月23日，基石药业宣布，NMPA已受理avapritinib用于GIST晚期成人患者的两个适应症在国内的上市申请，分别为：
➤用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者。➤ 四线不可切除或转移性GIST成人患者。
令人欣喜的是，目前中国I/II期桥接研究的初步数据显示，中国GIST晚期患者的安全性及药代动力学特征数据均与NAVIGATOR全球研究数据一致，耐受性良好，不良反应大多为1级或2级。另外，一项Avapritinib对比瑞戈非尼三线治疗转移性GIST的国际多中心III期临床研究（VOYAGER研究）正在中国开展，入组460 例患者。主要终点为PFS。此研究在4个月内即完成了中国患者入组，希望不久可得到对于三线GIST患者治疗新突破。
专家期盼avapritinib能早日在中国获批
成为晚期GIST患者新选择
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、avapritinib GIST中国研究的主要研究者沈琳教授表示：“Avapritinib在PDGFRA外显子18突变和四线晚期GIST患者中均表现出了非常好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。 由于现有疗法获益极为有限，这两类GIST患者具有高度未满足的治疗需求。作为临床医生，我期盼avapritinib能早日获批成为晚期GIST患者新的治疗选择。”
基石药业董事长兼首席执行官江宁军博士表示：“在avapritinib获美国FDA批准上市仅三个月后，基石药业已分别在中国台湾和大陆递交avapritinib的新药上市申请，希望能尽快将这款精准靶向药物能带给大中华区的晚期GIST患者。我相信随着公司向商业化转型的步伐不断加速，未来，基石药业将为中国肿瘤患者带来更多安全、有效、可负担的创新药物，满足他们的切实治疗需求。”
基石药业首席医学官杨建新博士表示：“目前，中国晚期GIST治疗主要为依次使用TKIs，但已批准的TKI药物对携带PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST患者疗效甚微，对其它罕见PDGFRA外显子18突变也疗效欠佳。另一方面，四线中国晚期GIST患者正面临着多种耐药突变、缺乏有效获批疗法等多重困境。我很高兴看到目前avapritinib在中国的桥接研究数据与全球研究结果一致，期待它能早日让更多亟待创新疗法的晚期GIST患者受益。"
基石药业已与Blueprint Medicines达成独家合作和授权，获得了包括avapritinib在内的多款药物在大中华区的独家开发和商业化授权。Blueprint Medicines保留在世界其他地区开发及商业化相关药物的权利。
参考文献：
1. Zhixun Yang, Wanqing Chen, et al. Cancer Biol Med Vol 16, No 3 August 2019.
2. Mei L, et al. Front Oncol, 2018 May 7;8:135.
3. Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: origin and molecular oncology［J］. Nat Rev Cancer, 2011,11(12):865-878.
4. Bryan D. Smith，et. Cancer Cell 35, 738–751, May 13, 2019
5. Cassier PA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458–4464.
6. Casali PG et al; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; Italian Sarcoma Group; Australasian Gastrointestinal Trials Group. J Clin Oncol. 2017;35(15):1713-1720.
7. Evans EK,et al. Sci Transl Med. 2017;9(414):eaao1690
8. Dhillon S. Drugs. 2020;80(4):433–439
9. Alessandro Mazzocca, et al. Ther Adv Med Oncol,2019;(11) 1–13.
10. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abstract no: 3027631
11. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022
