文章来源：医脉通肿瘤科
精准靶向治疗呈现了时代发展的步伐, 展示了科学的征程。从2002年来，一颗“小药丸”用于胃肠间质瘤的治疗，开启人类抗争肿瘤分子靶向时代，从此，精准分子靶向治疗不仅是医生强大的武器，也是有效靶向治疗药物研发的战场，进而这些药物相继使基因突变患者生存获益。
胃肠道间质瘤（GIST）是一种罕见肿瘤，每年中国约有1-1.5/10万（1.4万-2.1万）新诊断患者[1]。约90％GIST患者的致病因素与KIT或PDGFRA基因突变有关，85％以上的GIST属于KIT基因突变激活，5％为PDGFRA 基因突变[2,3]。其中PDGFRA 外显子18突变约占1.2%-12.8%。这类患者对现有大中华区已批准的TKI药物均不敏感。其中伊马替尼和瑞戈非尼等已获批药物是主要作用于KIT（外显子11 JMD 突变）和PDGFRA突变非活跃II型激酶构象抑制剂[4]，针对PDGFRA D842v突变GIST患者, 总缓解率（ORR）为0% ，无进展生存期（PFS）仅为3个月，总生存期(OS)为15个月[5]。可见，这类患者目前标准治疗无效，疾病进展快，生存期短。
美国FDA批准，目前首个且唯一上市GIST精准靶向PDGFRA外显子18突变的药物
Avapritinib已于2020年1月获美国FDA未附加条件的完全(full approval)批准该药上市，是目前首个且唯一上市的GIST精准靶向药物。4月23日，基石药业宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已受理avapritinib
用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者在国内的上市申请，并已经受理。2019 年ASCO和CTOS大会上，NAVIGATOR的研究数据[6]于既往至少接受过 2 种TKI（包含伊马替尼）治疗进展的无法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突变或其他突变的 GIST 成年患者给予 avapritinib 口服治疗，43 例 PDGFRA外显子18 突变的 GIST 患者中，avapritinib 的ORR 高达86%，其中3例患者取得完全缓解（CR），临床获益率（CBR）达到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未达到。此结果较当前标准治疗无效的事实，给患者带来了生命的曙光和生存的希望。
另外，安全性分析显示，大多数不良事件为 1~2 级。没有与治疗相关死亡事件。而据研究报道，正在开发的其他治疗晚期GIST 患者的新药，在临床研究中发现5.9% 的死亡事件[7]。临床医生希望能进一步了解死亡事件相关原因。因此，在新药研发中应将尊重科学，保证患者安全性放到首位。
Avapritinib打破传统治疗思路，以驱动基因突变精准靶向治疗新模式
目前国内外临床肿瘤实践指南大多以分线治疗为基础指导临床治疗，随着精准靶向治疗药物的研发成功，越来越多的医生发现，患者治疗已经从传统分线治疗思路，转换到以驱动基因突变为基础的靶向治疗新模式。即不以治疗线数来评价治疗，而依据患者个体驱动基因突变为判断依据来指定资料方案，也就是个体化治疗的概念。
《美国国立综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南》最新版已经将avapritinib作为2A类推荐用药，新增avapritinib作为不可切除/转移性GSIT的治疗选择，适用于PDGFRA exon18突变，包括PDGFRA D842V突变的GIST。新增avapritinib作为携带PDGFRA D842V突变，且术后有残留肿瘤（R2切除）GIST患者的治疗选择，用于经过伊马替尼，舒尼替尼，瑞戈非尼治疗进展的GIST患者。[8]
VOYAGER研究是一项比较avapritinib与瑞戈非尼治疗局部晚期不可切除或转移性GIST的国际、多中心、开放性、随机、3期研究。主要疗效终点指标为PFS。入组人群为接受伊马替尼和1或2种其他TKI治疗的GIST患者，包括用于辅助治疗的TKI。VOYAGER三期研究公布的主要结果显示：接受 avapritinib治疗的患者的中位PFS为4.2个月，接受瑞戈非尼治疗的患者中位PFS为5.6个月。但Avapritinib治疗组较瑞戈非尼治疗组的中位PFS的差异不具有统计学意义。因此，从此研究可以得出avapritinib与瑞戈非尼治疗三线或四线的患者，临床疗效评价相似。目前，针对四线治疗的GIST患者没有获批的有效治疗方案, 此研究数据与NAVIGTOR研究ORR 22%, PFS 3.7个月结果一致，证明avapritinib 针对于四线的GIST 患者的治疗有效。
此研究公布的其它结果显示，avapritinib和瑞戈非尼治疗组的ORR分别为17%和7%。一小部分受试GIST患者携带PDGFRA外显子18突变，这部分患者数据与NAVIGTOR研究的结果一致。由此可见，分线治疗的患者疗效仍然不令人满意。即使avapritinib 可以在ORR 上比对照组增长10%， 为部分患者带来减瘤的获益，但对这类患者的治疗仍需更多探索, 例如针对继发KIT外显子17 和18 突变患者受益情况的分析。据了解，此研究的数据还在进一步分析中，希望avapritinib这一强效，高选择的精准靶向KIT或PDGFRA基因突变的抑制剂可以为患者带来更多获益。
罕见病肥大细胞增多症治疗新突破， Avapritinib显著减轻疾病负荷，改善生活质量
系统性肥大细胞增生症（SM）是一种由KIT D816V突变基因驱动的罕见病。肥大细胞增生症（MC）是以肥大细胞在皮肤或其它组织器官异常增生为特征的一组疾病[10]，包括惰性SM、冒烟型SM、侵袭性SM、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病（后三个亚型统称为晚期SM），大多成人阶段发病，持续终身携带症状，包括疼痛、恶心、皮疹、发热、疲劳等，生活质量差。严重时，SM患者的多个器官系统都会出现使人衰弱的症状，可能危及生命。SM治疗目的在于消除肥大细胞释放介质引起的症状, 减少细胞负荷, 控制肥大细胞增生[11]。对肿瘤细胞进行灭减治疗时最常应用伊马替尼等。
目前，尚缺乏已批准的靶向KIT D816V突变的上市疗法。SM目前仍缺乏获得批准的标准、有效的治疗方法。基石药业-Ｂ与合作伙伴Blueprint Medicines公司宣布，其开发的口服KIT和PDGFRα抑制剂avapritinib，在治疗惰性SM症患者2期临床试验PIONEER中，显著减轻了肥大细胞负荷，提升了患者的生活质量，综合症状显著改善。
PIONEER研究结果显示，avapritinib较安慰剂在主要临床指标方面显著改善。治疗16周后，治疗组中患者的ISM-SAF总症状评分平均下降了约30％，而安慰剂组中患者的这一评分仅下降3%（见下图1）。5 mg剂量组中患者的血清类胰蛋白酶水平，骨髓肥大细胞和KIT D816V等位基因负荷水平也得到显著下降。此外，avapritinib的治疗使患者的ISM-SAF皮肤、胃肠道和神经系统症状都显示出持续的减少，分别减少了37%，25%，和26%（见下图2）。患者的生活质量得分平均改善了34％，而安慰剂组的这一平均得分较基线时提高了7％（见下图3）。安全性方面，avapritinib耐受性良好，研究中没有患者因不良事件（AEs）终止治疗，没有4级或5级严重不良事件。
这些研究结果将发布于美国过敏、哮喘和免疫学会（AAAAI）取消2020年年会后设立的网络论坛上（论坛链接：https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/）[12]。
图1
图2
图3
Avapritinib：强效、精准地攻克SM和GIST
Avapritinib是一款在研、强效、高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。它是用于治疗GIST的1型激酶构象抑制剂，可直接与KIT和PDGFRA突变导致下游信号传导激活的活跃性激酶构象结合。Avapritinib已经证实了对GIST中KIT和PDGFRA广泛突变的抑制作用。目前，在国内已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变导致，而Avapritinib 正是抑制该部位突变，从而产生强效临床活性。Ⅰ型激酶构象抑制剂的选择作用于KIT D816v和PDGFRAD842V高于Ⅱ型激酶构象抑制剂[8,9]，临床前研究显示，其可强效、精准地抑制PDGFRA D842V（IC50：0.24 nM ）和KIT D816V突变（IC50：0.27 nM).
Blueprint Medicines 正在推进avapritinib更广泛的临床项目开发，包括晚期，惰性和冒烟型SM。基石药业也正在中国大陆积极准备上市申请此适应症的递交路径。期待能早日获得批准上市，让更多的患者尽早获益。
参考文献：
1. 周岩冰. 胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状[J]. 中华普通外科杂志, 2017, 032(007):549-552.
2. Mei L, et al. Front Oncol, 2018 May 7;8:135.
3. Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: origin and molecular oncology［J］. Nat Rev Cancer, 2011,11(12):865-878
4. Bryan D. Smith，et. Cancer Cell 35, 738–751, May 13, 2019
5. Cassier PA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458–4464.
6. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022
7. Margaret von Mehren, et. INVICTUS Study . 2019 ESMO
8. NCCN Guidelines Version 6.2019
9. Myoung Kyun Son, Regorafenib in Korean Patients with Advanced GIST. Cancer Res Treat. 2017;49(2):350-357
10. Le M, Miedzybrodzki B, Olynych T, et al.Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis[J].Postgrad Med, 2017, 129 (8) :896-901.
11. Pardanani A.Systemic mastocytosis in adults:2017update on diagnosis, risk stratification and management[J].Am J Hematol, 2016, 91:1146-1159.
12.Bluprint-Mediccines-AAAAI-2020-Avapritinib-SM-presentation https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/）
關鍵字: Avapritinib PDGFRA 突变
