日前，在国际肝脏病学排名第一的杂志Journal of Hepatology（IF 18.946）上，正式刊出了上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科项晓刚和谢青教授团队与NIH高斌教授团队合作的最新研究成果，题为“Interleukin-22 ameliorates acute-on-chronic liver failure by reprogramming impaired regeneration pathways in mice”。
该研究首次在国际上构建了一种最接近慢加急性肝衰竭临床特征的小鼠模型，解决了慢加急性肝衰竭领域内一直缺乏有效小鼠疾病模型开展机制研究和新药开发的困境。研究团队首次发现肝内STAT1/STAT3激活失衡影响肝再生是慢加急性肝衰竭病程进展的重要机制，并以此小鼠模型首次证实通过干预肝内STAT1/STAT3激活失衡可以改善慢加急性肝衰竭小鼠的预后，发现通过新型细胞因子白介素22（IL-22）可以调控肝内STAT1/STAT3激活失衡，从而阻断慢加急性肝衰竭的病程进展，该研究成果为慢加急性肝衰竭患者的临床治疗提供了令人振奋的免疫治疗新策略，推动该方案的临床研究将会为我国广大的慢性肝病人群带来更多的康复希望。
Journal of Hepatology副主编Frank Tacke教授以“揭开幽灵的伪装--肝再生在慢加急性肝衰竭中的作用”为题撰写编辑评论，同期刊发，高度评价了慢加急性肝衰竭小鼠模型构建成功的意义和价值，指出该研究为在慢加急性肝衰竭领域内理解和探寻潜在针对肝再生的治疗靶点向前迈出了重要一步。
慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一类在慢性肝病基础上发生的以急性肝功能失代偿、肝外器官损伤和短期高死亡率为主要临床特征的严重临床综合征。我国慢性肝病人口基数大，其中慢性乙肝患者的总人数达3000万，慢加急性肝衰竭是我国肝衰竭的主要类型，临床资料显示，在住院的肝硬化人群中慢加急性肝衰竭的发病率为24-40%，其病情凶险，并发症多，缺乏肝再生药物，治疗困难，死亡率极高，发病以青壮年男性为主，且呈逐年上升趋势，防治形势相当严峻，疾病负担极其沉重，严重影响我国人民的生命健康和社会经济发展。
但是，目前临床上有关慢加急性肝衰竭的治疗仍无突破性进展，内科综合治疗和人工肝治疗都不能有效快速阻断病程进展和降低死亡率，外科肝移植治疗因供体缺乏、费用昂贵、免疫排斥以及长期免疫抑制剂的使用等因素而无法广泛应用。基础研究中，因为缺乏理想的慢加急性肝衰竭小动物模型，极大地限制了慢加急性肝衰竭发病机制的研究和后续临床干预靶点的筛选。
谢青教授团队与NIH高斌教授团队合作的这项研究，在危重型肝衰竭领域，独创慢加急性肝衰竭“三阶段造模法”，在国际上首次建立了一种最接近患者临床特征的慢加急性肝衰竭小鼠模型，成功实现了在小鼠模型中完整模拟大多数慢加急性肝衰竭患者的核心病程，并且该模型也能很好地模拟慢加急性肝衰竭病程中出现的肝外器官损伤如肾功能损伤和多器官功能衰竭，具有合适的生存周期用于干预研究。而且该模型造模方法能够很好地标准化，取材容易，简便快速，易于推广，为慢加急性肝衰竭的相关机制研究和新治疗靶点筛选提供了可靠的平台。
该文第一作者，瑞金医院感染科副研究员项晓刚表示，根据目前慢加急性肝衰竭的发病特征，一般将大多数慢加急性肝衰竭患者的核心病程分为三个阶段：长期慢性肝损伤，急性肝损伤以及细菌感染导致的系统性炎症反应及肝外器官损伤。现有的动物模型不能完整有效地模拟慢加急性肝衰竭核心病程的三个阶段，因为理想的慢加急性肝衰竭模型必须在同一个小鼠模型中实现这三个阶段的病程，有肝衰竭表现，同时有肝外器官损伤如肾功能损伤和多器官功能衰竭，有短期高死亡率，有合适的生存周期用于干预研究，因此模型建立的每一个环节都充满了挑战。为了实现这一突破，从研究开始到实验完成，共计使用了超过1300只小鼠。
近十年来，项晓刚和谢青教授团队一直在危重型病毒性肝炎的机制及诊治方向开展系统研究，重点探索宿主免疫微环境影响肝脏损伤后再生与修复的机制，探寻合适干预靶点，通过对免疫细胞及细胞因子与肝脏损伤的深入研究，发现IL-22可以在各种病因引起的严重肝损伤时促进肝脏损伤修复的作用，并通过临床结合基础一步步明确IL-22在肝脏疾病中的作用。通过新创建的小鼠模型发现肝内STAT1/STAT3激活失衡影响肝再生是慢加急性肝衰竭病程进展的重要机制，并证实细胞因子IL-22治疗通过调控STAT1/STAT3失衡可以改善慢加急性肝衰竭小鼠的预后，为危重症肝炎及肝衰竭的临床治疗提供了新策略和实验依据，也为开展和评价IL-22作为一种新型免疫治疗在慢加急性肝衰竭患者中治疗价值的临床研究提供了详实的实验依据，对推动IL-22从实验室到病床旁的转化研究具有重要意义，为慢加急性肝衰竭患者带来希望。
感染科供稿
