自身免疫性肝炎(AIH)由瑞典醫師Jan Waldenström於1950年首次在一組年輕女性中進行描述[1]
1 AIH的診斷
1.1 臨床特徵 AIH臨床表現具有明顯的異質性和波動性,從無症狀患者到急性肝衰竭發作,病情嚴重程度不一。無症狀者多因體檢發現轉氨酶水平升高而就診。急性起病者可出現急性肝衰竭、重度黃疸和凝血酶原時間延長。此外,大多數患者以輕重不一的非特異性症狀為主,如: 疲勞、嗜睡、乏力、厭食等。累及小關節的多關節疼痛但不伴關節炎表現,對本病具有較大的提示意義[7]
1.2 實驗室檢查 肝生化檢查中多見血清氨基轉移酶和膽紅素水平升高。一般來說,在AIH患者中氨基轉移酶升高程度較膽紅素與鹼性磷酸酶突出,但前者有時並不能精確反映肝內炎症情況。血清總膽紅素和直接膽紅素升高者,應注意排查導致高膽紅素血癥的其他病因,如Gilbert綜合徵和溶血性貧血等[9]。AIH另一特徵性實驗室檢查是血清IgG和(或)γ球蛋白水平升高(在85%的患者中出現),IgG水平復常和炎症活動度改善存在良好的相關性[10]。目前,血清氨基轉移酶和IgG水平復常已被認為是完全生化緩解的診斷標誌。但若患者已進展至肝硬化階段,其IgG水平可能持續升高[6]。
1.3 自身抗體 疑診AIH者建議進行血清自身抗體檢測。抗體陽性不但有利於AIH的診斷,還可根據自身抗體譜區分類型:1型AIH患者的抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體呈陽性,而2型AIH患者的抗肝腎微粒體-1型抗體和(或)抗肝細胞溶質抗原-1型抗體陽性[7]
1.4 組織學表現 肝活檢對於確認AIH的診斷和評估肝損傷的程度至關重要。AIH病理組織學可出現小葉炎、中央靜脈炎的急性表現,也可演變為門管區炎的慢性表現,其病變本質是肝細胞損傷。主要病理特點如下,(1)界面性肝炎:表現為匯管區單個核細胞(通常為淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞)浸潤並致匯管區周圍不同程度的壞死性改變。界面性肝炎為AIH的特徵性表現,但並不具有特異性,應結合臨床資料確診AIH[13]。(2)淋巴-漿細胞浸潤:門管區及其周圍可見豐富的漿細胞浸潤。AIH中漿細胞多分泌以IgG為主的免疫球蛋白。需注意的是,近1/3的AIH患者漿細胞浸潤現象減少甚至消失[14]。(3)“玫瑰花環樣”肝細胞:數個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結構,中心可見擴張的毛細膽管,形似玫瑰花環。(4)穿入現象:界面炎附近出現淋巴細胞進入肝細胞的組織學表現。出現數量越多,提示肝內炎症和纖維化程度越重[5]
1.5 無創診斷 近年來多項研究旨在評估非侵入性指標對於預測AIH患者病程的臨床意義。已明確天冬氨酸轉氨酶與丙氨酸轉氨酶之比、纖維化指數因子和紅細胞分佈寬度為AIH肝硬化的獨立危險因素[18]。在AIH患者中,循環中肝臟特異性microRNA(miRNA)易於在體液和血液中釋放,且因病情輕重不同表達水平不一,有望用作肝炎的快速診斷[19]。評估肝纖維化的血清學指標在AIH患者中適用性不高,目前強調在AIH治療隨訪中採用瞬時彈性成像技術來評估肝纖維化和(或)肝硬化[6]。有研究[20]提示活化的腎素-血管緊張素系統與AIH肝纖維化相關,定量檢測血清血管緊張素轉換酶有望作為一種簡便、準確且廉價的非侵入性方法,來區分AIH肝纖維化的輕重程度。並且,阻斷腎素-血管緊張素系統可能對AIH纖維化進程產生有益的影響。
2 AIH的鑑別
2.1 藥物性肝損傷(DILI) DILI是與藥物使用相關的肝損傷,與藥物種類、代謝產物和用藥者自身的免疫功能狀態有關,可表現為肝細胞性損傷型、膽汁淤積型或者混合型[21-22]。DILI同樣多見於女性,部分患者可伴有自身免疫相關的血清標誌物(如ANA和血清IgG)升高。DILI和AIH均缺乏特異性臨床表現和診斷標誌物,尤其是藥物造成的慢性肝損傷起病較隱匿,使得鑑別診斷面臨一定困難。2011年Weiler -Normann和 Schramm[23]提出AIH和DILI可能存在以下關係,(1)AIH合併 DILI:AIH患者發生DILI,AIH是否為誘發因素,尚未可知。肝組織學上常為進展性纖維化表現;(2)藥物誘導的AIH:在未被診斷的輕度AIH或僅有遺傳易感性患者中,使用藥物後干擾某些細胞因子(如TNFα)導致出現明顯的AIH表現;(3)免疫介導的DILI:多發於肝細胞損傷型或混合型患者中,停用可疑藥物後病情並無改善,但對免疫抑制治療應答良好,與AIH難以鑑別。在大多數病例中,組織學上出現明顯的嗜酸性細胞浸潤提示DILI。與經典AIH不同的是,此類患者不會出現AIH “緩解-復發”過程,故Czaja[24]稱其為伴有自身免疫現象的DILI。DILI診斷的關鍵是可疑藥物使用史,大部分患者急性起病,部分停用藥物後可好轉。AIH診斷時需先排除用藥史,多起病隱匿,常表現為慢性肝病。在DILI缺乏特定生物標誌物或相應診斷測試的前提下,目前利用RUCAM量表和M&V量表來判斷藥物和肝損傷的因果關係[25]
近年來,有研究[26]小組嘗試單純從組織學上鑑別兩者,研究發現兩者在組織學表現(如界面性肝炎、局灶壞死和門管區炎症)上有明顯重疊,但AIH更為嚴重。漿細胞浸潤、“玫瑰花環樣”肝細胞和穿入現象提示診斷AIH;腺泡內淋巴細胞和肝內膽汁淤積的存在傾向於診斷DILI。此外,AIH較DILI多出現慢性肝損傷的證據如:纖維化程度較重、膠原蛋白沉積等[27]。因此,通過肝活檢獲取組織學標本進行病理診斷有助於鑑別兩類疾病。對糖皮質激素治療的反應和停用激素後症狀及體徵無復發均支持DILI的診斷。近年來,大量研究報道提示循環中的miRNA可能參與調節免疫細胞的炎症反應,在肝臟的各種細胞中均有表達,可作為肝損傷和炎症的生物標誌物。其中,miRNA-155是炎症的調節因子,miRNA-122具有較高肝臟特異性,70%分佈在肝臟。miRNA-122在DILI患者血漿中明顯增加,且與ALT水平相關[27-28]。血漿miRNA-103適用於對乙酰氨基酚造成肝毒性的早期診斷[29]。但必須指出,目前大多新型標誌物仍處於臨床研究階段,有待進一步的大樣本臨床驗證。對於某些臨床特點不明確且有疑似用藥史的患者,通過全面系統的檢查仍不能明確診斷時,可觀察患者臨床隨診過程中的停藥反應。
2.2 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)分為非酒精性單純性脂肪肝和NASH。其中NASH指肝脂肪變伴有肝臟炎症,是NAFLD進展的最主要階段。NAFLD 的診斷基於以下3個標準:(1)影像學或活檢證實肝脂肪變;(2)排除飲酒史或飲酒量:女性<20 g/d,男性<30 g/d;(3)排除其他可導致肝脂肪變的慢性肝病(如病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及代謝性或遺傳性肝病等)[30]。診斷NASH除上述標準外,需肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。目前,肝活檢仍是診斷 NASH 以及評估肝纖維化程度的金標準[31]。NAFLD 活動度評分常利用NAS系統來評估疾病活動度分級,NAS是以下各項活檢評分的總和:肝脂肪變性(0~3 分)、小葉炎症(0~3分)和肝細胞氣球樣變(0~2 分),此評分系統未納入肝纖維化;總分5~8分考慮診斷為 NASH,小於3分排除 NASH,4分疑似 NASH。對存在血清鐵蛋白大於1.5倍正常值上限(提示NASH和進展期肝纖維化)、脾腫大、血細胞減少及45歲以上伴肥胖或糖尿病患者,應考慮進行肝活檢。對於無症狀的肝酶升高者和NASH患者,腹部超聲是最常用和經濟的首選檢查方法。腹部超聲的敏感度為60%~94%,與肝臟脂肪變性程度呈正相關。特別指出,部分NASH患者可出現血清自身抗體的低滴度陽性,尤其是對於ANA陽性合併血清轉氨酶明顯異常和高IgG血癥者而言,建議必要時行肝活檢來證實有無AIH[32]
2.3 肝豆狀核變性(Wilson病) Wilson病是由肝銅轉運蛋白ATP7B基因突變引起銅代謝障礙為特徵的常染色體隱性遺傳的罕見疾病[35]。目前,Wilson 病的診斷依據2001年萊比錫國際會議制定的診斷評分系統,診斷積分≥ 4分可確診[36-37]。Wilson病多發於兒童,患病率約為1/30 000。銅經膽汁排洩受損後主要在肝臟、腦和角膜內蓄積,導致肝臟和神經系統紊亂。肝臟出現進行性損傷並最終導致肝硬化和肝衰竭。神經系統併發症主要是錐體外系運動功能障礙,如:運動障礙、帕金森病、震顫和共濟失調。實驗室檢查常為銅藍蛋白、血清和尿中銅濃度等。近期有研究[38]
2.4 其他 血清病毒學指標可鑑別病毒性肝炎。AIH患者中可見血清鐵水平升高以及肝內鐵濃度中度增加,需與偶爾可檢出自身抗體的血色素沉著症患者進行鑑別診斷。血清中飽和轉鐵蛋白,以及通過肝組織內鐵的化學測定和計算鐵指數可幫助區分。部分系統性自身免疫性疾病,如:系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎等累及肝臟,但其累及的程度、範圍和肝臟的病理表現與AIH並不相同,較易鑑別。
3 總結
目前,AIH的診斷仍是基於肝功能、血清免疫球蛋白、特徵性自身抗體檢測以及肝組織學表現的典型模式。由於AIH病因尚不清楚,早期診斷和個體化治療是控制疾病進展的關鍵。排除病毒性肝炎等其他病因以及對免疫抑制劑治療的良好應答支持AIH的診斷。但AIH缺乏特異性診斷標誌物(抗可溶性肝抗原抗體除外,但該指標臨床陽性率較低),鑑別診斷在臨床實踐中尤為重要。
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本文編輯:王瑩
公眾號編輯:邢翔宇