2018年4月17日/医麦客 eMedClub/--近日，斯坦福大学医学院的一项研究表明，工程化人免疫细胞可以在小鼠模型中击败致命的小儿脑肿瘤(儿童弥漫性脑桥胶质瘤,DIPG)。 研究人员将工程化T细胞注射到小鼠体内，工程化T细胞识别癌细胞并成功清除了小鼠的脑干肿瘤。目前，研究人员正在将这一发现转向人体试验。
这项研究于4月16日在线发表在《Nature Medicine》杂志上，值得一提的是，这是首次在肿瘤小鼠中根除重症脑干肿瘤—儿童弥漫性脑桥胶质瘤(DIPG)。每年，DIPG会影响全国几百名学龄儿童，且中位生存时间仅为10个月，不存在所谓的“治愈”。
但斯坦福大学的研究团队却发现，在脑干植入人类DIPG(神经胶质瘤)的小鼠中，使用一种称为嵌合抗原受体T细胞或CAR-T细胞的工程化免疫细胞能够消除这种肿瘤，仅留下廖廖无几的残余癌细胞。
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作为该研究的高级作者，神经病学助理教授Michelle Monje说：“我对这种方法的效果感到惊喜，静脉注射CAR-T细胞，能够追踪到大脑并成功清除肿瘤。
这比我预想的结果，要明显好很多。”
另外，在保证有效性的同时，安全性方面的问题也不容忽视。在该研究中，部分小鼠经历了危险水平的脑肿胀，这是由工程化细胞引发的免疫反应的副作用，对此，研究人员补充道，将这种方法转化到人体临床试验，需要非常的谨慎。
藏而不漏
在研究一开始的时候，科学家们筛选了人类DIPG肿瘤培养物的表面分子，而这些分子可以作为CAR-T细胞的靶点。目前，已经应用于人体的CAR-T疗法中，需要提取患者自身的免疫细胞，然后将其工程化改造为携带攻击癌细胞表面抗原的CAR-T细胞，然后回输到患者体内，发挥攻击并清除癌细胞的能力。
Monje的研究小组发现了一种糖分子GD2，其在80％的病例中，在DIPG肿瘤表面上富集。且研究小组发现，过量的糖表达是由相同的突变引起的，这种突变导致了大多数DIPG肿瘤的生长，即H3K27M突变。而对于GD2在其他一些癌症形式中的高水平表达，科学家们已经知道几十年了。但是在DIPG肿瘤中的发现，却相当令人惊讶。Mackall表示，“她藏而不漏，我们不知道。”
基于以上发现，Mackall的团队已经设计出一种方法来制造攻击GD2的CAR-T细胞，且目前，类似的抗GD2 CAR-T细胞正在其他一些癌症的临床试验中进行测试。在培养皿中，Mackall的CAR-T细胞杀死了培养的携带H3K27M突变的DIPG细胞。且如果培养的细胞被遗传修饰以停止表达GD2，则CAR-T细胞不再有效。调整到不同分子靶点的其他CAR-T细胞也无法杀死DIPG癌细胞。
50天后，研究人员对小鼠进行安乐死处理并检查了它们的脑部，使用免疫染色计数剩余的肿瘤细胞。结果发现：用GD2 CAR-T细胞处理的小鼠，每只仅具有几十个残存的癌细胞，而每只对照小鼠则具有数万个癌细胞。且在GD2 CAR-T处理的动物中，残余癌细胞不表达GD2，表明了，这些残存细胞不易受免疫疗法影响，并且可能导致癌症复发。
联合疗法是趋势
目前，该团队计划将这一CAR-T疗法转化到人体临床试验中去，并在开展试验的同时，尽可能多的建立安全防护措施，以最小化受试者风险。
参考出处：
http://med.stanford.edu/
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0006-x
https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180416121624.htm
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