从阿司匹林到达比加群酯——常规凝血与血栓弹力图在一个病例中的联合应用

★案例经过★

某患者，女性，79岁，4月23日因房颤入院，之前服用阿司匹林100 mg QD，怀疑消化道出血，便潜血阳性，AA抑制率100%，ADP抑制率0%（注：AA抑制率<50%，提示阿司匹林的抗血小板作用不足；ADP抑制率<30%，提示氯吡格雷的抗血小板作用不足），凝血检测结果PT12.0sec, APTT 27.2sec，TT17.9sec,Fbg 2.56g/L，D－Dimer 0.83mg/L（希森美康CS5100）；24日改为达比加群酯110mgBID，4月27日检测AA抑制率24.5%，ADP抑制率9.3%，凝血检测结果PT12.9sec， APTT 34.8sec，TT 115.0 sec，Fbg3.25g/L，D－Dimer 0.73mg/L。

5月3日出院，又于5月6日发现消化道出血严重而入院，血常规显示血红蛋白由4月23日的107g/l降到了5月7日的96g/l，凝血检测结果PT13.8sec，APTT 75.0 sec，TT>150.0 sec，Fbg2.48g/L,D－Dimer0.23mg/L，期间便潜血持续阳性，达比加群酯用量减低，继续观察。

图1患者AA抑制率的变化

图2患者ADP抑制率的变化

★案例分析★

本案例中，患者在24日停用阿司匹林，改为达比加群酯，4月27日监测其AA抑制率由100%降至了24.5%，抗血小板作用由有效变为无效，说明患者对阿司匹林非常敏感，停药三天（超过了阿司匹林的半衰期）即有明显改变。由于患者一直未服用氯吡格雷，所以ADP抑制率持续为<30%。以上检测结果与患者诊疗过程相符，也达到了医生的预期效果。

患者入院时D－Dimer为0.83mg/L，说明该患者体内可能为高凝状态，在服用达比加群酯之后APTT由27.2sec上升为34.8sec，TT由17.9sec上升为115.0sec,D－Dimer由0.83mg/L降为0.73mg/L，说明达比加群酯开始起效，而且药物疗效控制的较好。但是5月6日患者发现消化道出血严重时APTT由34.8sec上升为75.0sec，TT由115.0sec上升为>150.0sec,D－Dimer由0.73mg/L降为0.23mg/L，提示患者达比加群酯用药可能过量，会有出血风险。可惜该患者在5月3日出院时未进行凝血状态检测，我们无法获知其出院时的体内凝血状况，如果当时对其进行一次凝血检测，或许对该患者后续的诊疗会有所帮助。

★案例启示★

2.虽然有专家认为达比加群酯安全性较好，但仍有出血风险，有文献报道其导致患者消化道出血的风险高于华法令，所以需要对其用药进行监测。

3.较好的达比加群酯监测实验为dTT、ECT，但是这些检测都不是检验科常规的凝血检查。如何使用常规凝血检测来监测达比加群酯的安全性呢？

4.TT对达比加群酯反应敏感，TT值的大小和达比加群酯药物浓度有线性关系，但其对达比加群酯过于敏感，一般仅用于判断达比加群酯是否存在。如果TT正常，提示未使用达比加群酯；有研究表明达比加群酯正常给药,TT测定为正常的8-12倍升高（按本实验室计算为104-252sec）。

5.APTT在服药前后有所延长，对低血药浓度不敏感，但对于临床判断抗凝过度有帮助。有研究表明服用达比加群酯12小时后(血药浓度谷值)的APTT只有不到10%超过1.5倍的正常值上限，如果谷值时检测高于正常上限2倍时，则提示出血风险增高。所以有专家认为APTT保持在1.5倍的正常值（60sec）内较为安全，APTT高于正常上限2倍（80sec）出血风险明显加大。

6.PT和INR不适用于监测达比加群酯的抗凝活性。PT受达比加群酯的影响较小,且不同方法检测的敏感性差异较大，尽管INR与达比加群酯的血药浓度呈线性相关,但是敏感性较低,因此不适用于监测达比加群酯的抗凝活性。

7.以上实验可以提供达比加群酯抗凝活性的评估信息,但不建议以单一试验评估达比加群酯给药后的抗凝活性。另外，达比加群酯的血药浓度受肾功能、体重、年龄等影响，而且具有一定的个体差异，需要结合临床症状、体征和肾脏功能等综合考虑患者的出血和血栓风险。