儘管國家藥品價格談判結果公佈半年後多數省份仍未將替諾福韋納入醫保，但替諾福韋的大名已頻頻見諸報端，經常有患者詢問什麼時候可以獲得這個據說作用很強的抗病毒藥，事實上也有不少多藥耐藥和育齡期乙肝患者已經或者正在因為該藥獲益。那麼，替諾福韋到底是怎麼一個藥物？又能否徹底治癒乙肝？
1.藥物基本信息
替諾福韋（TDF），主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，通過抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）-1逆轉錄酶的活性抑制HIV病毒複製。後來研究發現，TDF對乙肝病毒（HBV）複製也有很強的抑制作用，美國食品與藥品管理局遂於2008 年批准TDF用於慢性乙型肝炎（CHB）治療，2014年TDF也被我國食品與藥品監督管理局批准用於CHB患者的抗病毒治療，並因其堪稱強大的HBV抑制作用、良好的耐受性和迄今未發現的臨床耐藥等特點，被全球幾個權威的乙肝診療專業指南一致推薦為一線用藥之一。
替諾福韋幾乎不經胃腸道吸收，因此酯化成藥，替諾福韋富馬酸鹽可被迅速吸收並降解為替諾福韋，在宿主細胞酶的作用下磷酸化，轉變為活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過與天然底物直接競爭，終止病毒DNA鏈合成，起到抑制病毒複製的作用。替諾福韋的體內濃度腎臟、肝臟和腸道最高，最後約70%～80%的藥物以原型通過腎小球濾過，再經腎臟近曲小管主動分泌後通過尿液排出體內。這一藥物代謝特性決定了本品不需空腹服用，與食物（含脂肪餐）同服時還可使生物利用度增加約40%；TDF不經CYP450酶系代謝，因此由該酶引起的與其它藥物間相互作用的可能性很小，但與其他通過腎臟被清除的藥物可能產生清除方面的競爭，有相關藥物長期服用需求時可諮詢醫師意見。
在口服抗HBV藥物中，TDF與阿德福韋酯是同類，都屬於核苷類藥中的核苷酸類似物，但兩者的抗病毒活性卻差別很大，體外實驗中TDF藥效高出阿德福韋酯1000倍，而且阿德福韋酯因為腎毒性的緣故臨床只能用最佳劑量的三分之一（每天10mg），因而後者已不做一線推薦。與大家已很熟悉的恩替卡韋相比，兩者都有很高的抗病毒活性、很低的耐藥率和較好的安全性，而對少數恩替卡韋應答不佳即治療48周後HBV DNA不能轉陰的患者，改用替諾福韋常使HBV DNA迅速轉陰，因而不少專家認為TDF是藥效最強的核苷（酸）類藥物。
2、TDF用於初治CHB患者，可長期有效抑制HBV DNA，改善患者生化學與組織學指標，且耐受性良好。
一項隨訪研究表明，核苷初治CHB患者應用TDF單藥治療長達8年，可維持有效的HBV DNA抑制作用，並且無耐藥或病毒基因序列保守位點變化累積的證據。該研究納入641例CHB患者並以2:1隨機分組，分別接受TDF或阿德福韋酯（ADV）治療48周，然後接受開放標籤的TDF治療，時間長達8年，在基線即治療起始時、有病毒血症者每年一次以及停藥或加用恩曲他濱時，進行HBV聚合酶/逆轉錄酶即核苷（酸）類似物誘導耐藥基因區段的測序。
結果表明，韋瑞德治療8年病毒學應答率高達98%以上。研究期間共發生41例次病毒學突破，多數（n=29，70%）病毒學突破與用藥依從性差有關。測序的少數患者發生HBV聚合酶/逆轉錄酶的多態（41/165，24.8%）或保守（17/165，10.3%）位點變化，6例患者發生拉米夫定和（或）ADV耐藥相關突變，未觀察到保守位點變化的累積，即無TDF相關臨床耐藥發現。
其中348名CHB患者在基線和5年後進行了肝活檢。結果顯示，252例基線無肝硬化的患者，經替諾福韋治療5年，240例改善或未加重，即TDF可阻止95%的纖維化進展；96例基線肝硬化患者，治療5年可實現高達74%的肝硬化逆轉。
3、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋以及阿德福韋酯經治耐藥或應答欠佳患者可換用TDF抗病毒治療
一項納入115例對使用2種或2種以上拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯治療但療效欠佳CHB患者的研究顯示，轉換至TDF單藥治療，第12、24、48和72周時，分別有57.4%、69.6%、74.8%和86.1%的患者發生病毒學應答。儘管有研究認為拉米夫定和（或）阿德福韋酯耐藥不影響TDF的療效，但在單獨納入ADV應答不佳或耐藥CHB患者的研究中，阿德福韋酯耐藥為TDF不易獲得病毒學應答的獨立預測因素，因而這類人群TDF不宜作為首選。
一項研究納入92例對原來核苷類藥物原發無應答、部分應答或發生病毒學突破的CHB患者，58%存在單藥耐藥或多重耐藥的證據，轉換至ETV（1.0 mg/d）+TDF聯合治療，48周和96周時的病毒學應答率分別為76%和85%，沒有觀察到治療誘發的ETV或TDF耐藥。臨床一般根據病毒變異結果選擇單藥TDF或與恩替卡韋聯合方案。
4、TDF可用於母嬰阻斷和孕期乙肝肝炎活動的治療
TDF在藥物妊娠分類中屬於B級，即在動物繁殖性研究中（並未進行孕婦的對照研究），未見到對胎兒的影響；或者在動物繁殖性研究中表現有副作用，這些副作用並未在妊娠3個月的婦女得到證實也沒有對其後6個月危害性的證據。
在大鼠和家兔中進行的生殖毒性研究顯示，在人的14和19倍劑量下，沒有證據表明因為TDF造成生育能力損傷或對胎仔有傷害。然而，由於沒有在妊娠婦女中進行過充分及良好對照的研究，已發表的少量研究對娩出胎兒的觀察時間也不夠長。出於動物生殖研究並不是總能預測人的反應的考慮，廠家給出的說明書上建議妊娠期間不應使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。但基於TDF在HIV感染人群中的使用經驗和B級抗病毒藥選擇有限的前提，乙肝診治指南建議可在充分知情同意前提下用於妊娠期HBV感染炎症活動患者的抗病毒治療和妊娠中晚期HBV感染母嬰垂直傳播阻斷；目前不建議服用TDF期間哺乳，但存在爭議，可在不違背倫理的前提下積累數據，將來給出明確意見。
5、TDF的腎臟毒性問題
約70%～80%的替諾福韋以原型通過腎小球濾過，最後經腎臟近曲小管主動分泌後通過尿液排出體內，主要因此導致了一定比例和一定程度的腎臟損害。但替諾福韋對腎臟的毒性小於阿德福韋酯，國外治療8年的研究者，各項腎臟不良事件發生率均≤2.2%，這可能與替諾福韋對DNA聚合酶γ（參與腎損傷發生的機制之一）抑制作用比其他核苷酸類逆轉錄酶抑制劑弱有關。
在臨床使用TDF的過程中，應注意腎功能尤其是腎小管功能的檢測。阿德福韋酯和替諾福韋的腎毒性主要是對腎小管的損害，腎小管的損害使從腎小球濾出的一些有用的物質、本來應在腎小管再吸收卻沒有吸收，而從尿排出。因而與常規的腎功能檢查不同：此時血肌酐不一定升高；血尿酸不升高反而降低；血磷也應該降低，但受食物和代謝的影響不一定降低；可能最能反映腎小管毒性的方法是收集24小時尿液，檢查β2微球蛋白排出有沒有增加。
慢性腎臟病患者如病情需要必須選擇TDF抗病毒治療，應根據腎功能狀況及透析情況調整給藥間隔。
6、TDF同樣需要長期服用
儘管擁有迄今最強的抗病毒活性，但TDF抗HBV的機制與其他核苷（酸）類似物沒有本質區別，因而對導致HBV不能被徹底清除的複製模板cccDNA沒有作用，更強的降低乙肝表面抗原作用需要更多人群觀察。目前TDF也只是能夠在堅持服用的前提下，較其他藥物更大限度地抑制HBV複製和使這種局面維持更長時間。對處於免疫耐受期的HBV感染者，TDF同樣無效，因此單純依賴包括TDF在內的核苷（酸）類似物徹底治癒乙肝並不現實。
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