文章来源：中华内分泌外科杂志,2018,12（1）
摘 要
甲状旁腺功能亢进症是临床高钙血症的常见原因，常分为原发性、继发性和三发性3类。过去临床上以原发性甲状旁腺功能亢进症较为常见，但近年随着透析技术的广泛应用，慢性肾脏疾病患者生存率明显延长，继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症发病率逐年增加。本文综述了甲状旁腺功能亢进症的诊断与治疗方面的最新进展，以期为临床诊疗提供一定的帮助和参考。
一、甲状旁腺功能亢进症的定义
甲状旁腺功能亢进症（hyperparathyroidism，HPT）可分为:
①原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroid-ism，PHPT），系甲状旁腺组织原发病变致甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌过多，导致的一组包括高钙血症等在内的临床症候群。
②继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）常为各种原因引起的低钙血症刺激甲状旁腺增生肥大、分泌过多PTH所致的临床症候群。
③三发性甲状旁腺功能亢进症（tertiary hyper-parathyroidism，THPT）是在SHPT基础上，由于腺体受到持久刺激，发展为功能自主的增生或腺瘤，自主分泌过多PTH所致的疾病。
二、诊断
1.临床表现：
少数PHPT患者具有家族聚集性，家族史对其诊断可能有一定意义。长期行血液透析病史、钙磷代谢紊乱等对诊断SHPT、THPT有一定意义。而肾移植术后HPT无改善则多见于THPT患者。HPT临床症状多因PTH水平或血钙水平异常所致。
各种类型的HPT临床症状相似，主要有：骨痛、骨质疏松、骨折、骨骼畸形、泌尿系结石、消化道溃疡、胰腺炎、软组织或血管钙化、肌无力等。国内大样本回顾性研究表明，临床症状以骨骼系统、泌尿系统和消化系统多见。故反复发生的泌尿系统结石、长期不明原因的骨质疏松、骨痛、迁延不愈的消化道溃疡等均应警惕存在HPT的可能性。
2.辅助检查：
2.2.1 实验室检查
血钙检测是发现HPT的首要指标，多次检测血钙异常应怀疑此病。PHPT、THPT患者常有高钙血症，且多数伴有高尿钙。少数患者血钙可正常，如合并维生素D缺乏、低蛋白血症、骨软化症等。SHPT患者则以低钙血症最为常见，合并慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）患者，血钙水平随着肾功能受损情况有所变化。
HPT尿钙常增加，但当血清钙低于2.87 mmol/L时，尿钙增高不明显，肾功能严重受损的CKD晚期患者，尿钙也可正常或降低。PHPT中低磷血症是其生化特征之一，而在CKD伴SHPT患者中，血磷水平随着肾功能受损情况而有所变化。尿磷的排泄受磷摄入量影响，故其诊断意义不如尿钙。PTH检测是确定HPT最可靠的直接证据，HPT患者血清PTH常明显增高，此时应高度怀疑此病。
PTH促进破骨作用，伴随破骨细胞活动增加，成骨细胞活性也增加，体内ALP水平升高，故ALP增高往往提示存在骨骼病损。尿中环磷腺苷（cAMP）测定可反映甲状旁腺的活性，也有助于诊断HPT。此外，维生素D缺乏对提示诊断也具有一定意义。目前VitD3缺乏的定义尚有争议，且维生素D水平受多因素影响，限制了它在诊断HPT中的应用。
2.2.2 影像学检查
X线检查对甲状旁腺病变本身并无直接意义，但对于以骨骼病变为首发症状的患者，可观察骨质变化和骨质受损情况。超声检查，可作为HPT的首选影像学检查，对甲旁腺病变的定位有所帮助，常用于术前定位，但对异位甲状旁腺定位较困难，且受仪器分辨率、操作者技术经验的影响较大。SPECT/CT、MRI检查对异位甲状旁腺定位有较大意义，有助于判断病变的具体位置和与周围结构的关系，但价格昂贵。
99Tcm甲氧基异丁基异腈（99Tcm-MI-BI）甲状旁腺显像是敏感性比较高的检查方法，尤其是对PHPT具有重要意义。四维计算机断层扫描（4DCT）除具有传统CT三维重建优点外，还整合时间维度，输出高清4D动态图像，比传统断层扫描仪速度更快、更精准，有利于异位甲状旁腺的定位。以上检测均有假阳性、假阴性可能，影像学联合检查可减少假阳性和假阴性的机会。
2.2.3 其他检查
选择性甲状腺静脉取血测PTH、术中PTH监测、亚甲蓝染色等也可为HPT诊断提供有价值的信息，但因有创、过程繁琐或准确率不高等原因，常不被用于一线检查。Prosst等报道的氨基乙酰丙酸（ALA）在特定光源照射下，定位增生和瘤变的甲状旁腺组织的技术，可使甲状旁腺显现并缩短了搜寻甲状旁腺时间，但该技术不能很好的鉴别某些肿瘤和甲状腺的增生结节，且部分患者可能对ALA无荧光反应。
HPT治疗包括一般治疗、病因治疗、药物治疗、血液净化治疗、手术治疗等。以下主要介绍HPT的手术治疗。
PHPT、THPT均应首选手术治疗，SHPT治疗主要是针对原发病治疗，甲状旁腺切除术通常是药物治疗失败后，最后的治疗策略。目前SHPT药物治疗主要包括3个方面。
①饮食限制磷摄入，使用磷酸盐结合剂；
②使用维生素D及其类似物抑制PTH产生；
③钙敏感受体调节剂激活细胞外钙敏感受体（calcium sensing receptor，CaSR），抑制PTH分泌。
手术治疗是PHPT、THPT的首选治疗方法。手术治疗主要有3种术式：甲状旁腺次全切除术（subtotal parathyroid-ectomy，SP）、甲状旁腺全切除加甲状旁腺自体移植术（total parathyroidectomy plus autotransplantation，TPai）、甲状旁腺全切除术（total parathyroidectomy，TP）。
部分学者将术中探查不足4枚甲状旁腺时，对已发现的甲状旁腺全部切除的手术术式单独分类，称为甲状旁腺不完全切除术（incomplete parathy-roidectomy）。HPT手术治疗指征国内外文献报道尚不一致，目前较公认的指征包括内科治疗无效的PTH，出现如血管钙化、异位进行性骨化等钙化防御表现者，及PTH>800 pg/ml且有严重临床症状者。
目前对CKD晚期伴SHPT或THPT患者的最优手术策略的选择仍存在较大争议，以下将重点综述。
SP是首个被报道用于SHPT治疗的术式，其具有手术和住院时间短、术后持续低钙血症和甲状旁腺功能减低发生率低等优点，但有国外文献报道，接受SP或TPai治疗的SHPT患者平均随访36个月后，其复发率为10%~12%。Hsieh等研究则提示SP术式低钙血症发生率较低，在THPT患者治疗中更有优势。
SP术式保留腺体多少也颇具争议，从切除3腺体，保留最小腺体的1/2到保留最小腺体1/8不等。SP术式无法辨别保留腺体中是否存在微小增生结节，这可能是SP术后高复发率的原因。一旦术后复发，将增加再次手术损伤神经、血管的风险。近年经皮无水酒精注射治疗（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT）技术的成熟，为复发HPT需接受再次手术的患者提供了另一种治疗选择。
Chen等前瞻性研究发现，在对28例SP术后复发的SHPT患者经PEIT治疗后，PTH平均下降732.5 pg/mL，其中25例（89.3%）PTH降至小于300 pg/ml，Chen等据此认为SP联合PEIT治疗可能是SHPT的最佳治疗组合。
TPai术式对于CKD晚期伴SHPT患者不仅能有效降低PTH改善临床症状，还能降低术后发生持续性低钙血症的风险，一旦移植物功能亢进需进行2次手术，可在最大程度上减小手术风险，但国外文献报道，接受TPai治疗的SHPT患者平均随访1年后，复发率为5.4%~20%，提示可能TPai术式也有较高的复发率。
而TPai术式复发率较高的原因可能除了与移植物功能亢进有关外，还与部分未被术前、术中定位的第4枚甲状旁腺残留有关。需指出的是在Blomme等进行的双中心回顾性对照研究中，共纳入行甲状旁腺切除术的SHPT或THPT患者74例，其中发现4枚甲状旁腺者65例，3枚者9例。4枚者中60例行TPai术式治疗，5例行TP术式治疗，3枚者中7例行TPai术式，2例行TP不加甲状旁腺移植术式。随访1年后，共8例复发，其中4枚者5例均为接受TPai治疗患者，3枚者3例均为接受TPai术式治疗患者。
接受上述术式治疗患者复发率为11%（8/74），3枚腺体者与4枚者间复发率无显著差异，并据此建议，如经术前定位、术中广泛探查仍未找到第4枚腺体时，可按TPai计划进行。但该统计样本中不仅包括了行甲状旁腺切除术加移植患者，还包括了仅行甲状旁腺切除术不进行甲状旁腺移植患者，无显著差异并不能得出上述建议内容。本研究将纳入的统计样本进行筛选，仅纳入进行了TPai 67例，分别就67例中3枚/4枚腺体患者，1年后复发/未复发，采用Fisher精确检验法进行统计分析，结果提示行TPai术式3枚腺体者1年后的复发率明显高于4枚腺体者，差异有统计学意义（P=0.032）。
据此认为，如经术前定位、术中广泛探查仍未找到第4枚腺体时，施行甲状旁腺移植应慎重进行。这可能与术后未被探查到的腺体功能、形态逐渐恢复，并出现增生、瘤变有关。
临床长期认为，TP术式切除所有的甲状旁腺而不进行移植，会导致PTH分泌大量减少，甲状旁腺功能缺失，造成严重的持续性低钙血症。但近年大量对TP术后患者的随访研究发现，TP术式对CKD晚期伴SHPT患者能改善典型临床症状，降低血中PTH水平，且接受TP治疗的SHPT患者复发率仅为0%~5%。
Conzo等研究认为TP治疗术后罕见甲状旁腺功能缺失，虽常导致术后低钙血症，但通过静脉及口服补钙治疗能进行控制，患者通常能耐受，甚至多数可演变为轻度并无症状的低钙血症。有文献报道，接受TP术式治疗的CKD晚期伴SHPT患者中出现持续性严重甲状旁腺功能减低的比例约为0%~7%。一项meta分析共纳入931例肾性PTH患者，进行TP术式与TPai术式治疗比较，发现TP术式具有低复发率、低再次手术率、高甲状旁腺功能减退风险的特点，且术后所有患者均未发生严重的低钙血症和骨骼系统病变。
为了补救TPai术后甲状旁腺移植失败或TP术后可能发生的严重的甲状旁腺功能减低、顽固性低血钙，可行自体或异体甲状旁腺移植，减少医疗风险，提高患者术后生存质量，但有文献报道，冻存的甲状旁腺随冻存时间延长其活性会有所降低，甚至可能出现复苏失败失去功能的情况。
Conzo等研究认为TPai术式可能对有肾脏移植计划的CKD晚期SHPT患者更为有利，而TP术式可能对无肾移植计划或无条件移植的患者更为有利。但文献报道缺乏对接受TPai和肾移植术治疗患者，及接受TP和肾移植术治疗患者的远期随访数据分析。因此，仍需足够说服力的大样本前瞻性研究来确定最优术式。
近年内窥镜辅助甲状旁腺切除术逐渐在国内推广并用于临床，周京安等报道在内窥镜辅助下，不仅可减少手术创伤，在选择合适病例前提下还可同期切除甲状旁腺和甲状腺病灶，为部分需进行甲状旁腺切除术并伴有甲状腺病灶患者提供了新的手术策略。
参考文献【略】
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