自1957年問世以來，二甲雙胍迄今已有60多年的臨床應用史，是當前全球應用最廣泛的口服降糖藥物之一，被歐美及我國權威指南推薦用於2型糖尿病治療。但在臨床工作中，我們對二甲雙胍的認識可能還存在誤區或不足，其規範運用水平需進一步提高。
作者 | 武漢市中醫醫院內分泌科 徐乃佳
來源 | 醫學界內分泌頻道
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臨床應用篇
Q1：二甲雙胍改善高血糖的主要機制僅僅在於改善胰島素抵抗嗎？
A1：二甲雙胍通過以下三種途徑改善高血糖1,2：
①作用於肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；
②作用於肌肉和脂肪，改善肌肉糖原合成，降低遊離脂肪酸，提高胰島素敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；
③作用於腸道，抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性，增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，同時上調GLP-1受體表達。
Q2：二甲雙胍的降糖療效如何？
A2：去除安慰劑效應後，二甲雙胍單藥降低糖化血紅蛋白（HbA1c）1.0%~1.5%，我國人群證據顯示，二甲雙胍單藥降低HbA1c達0.7%~1.0%3。此外，二甲雙胍可中度降低空腹血糖，輕度降低餐後血糖4。
Q3：超重或肥胖患者更適合選用二甲雙胍嗎？
A3：不少醫生習慣將二甲雙胍用於超重或肥胖的2型糖尿病患者。
研究結果均顯示，二甲雙胍在正常體重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中療效相當，因此，體重不是使用二甲雙胍治療的決定因素，且療效、不良反應與患者的體質指數（BMI）無關1。
考慮到二甲雙胍具有減重效果，故更適用於非消瘦的2型糖尿病人群。因此，只要無禁忌症（如糖尿病酮症酸中毒、急性感染、缺氧等）和不耐受，二甲雙胍均應作為基礎治療一直保留在糖尿病治療方案中3,5。
Q4：二甲雙胍能否用於糖尿病前期人群?
A4：多項研究顯示，二甲雙胍可降低糖尿病前期人群發生2型糖尿病的風險，且具有良好的耐受性和長期有效性1 。
Q5：除了降糖，二甲雙胍是否還具有其它作用？
A5：二甲雙胍對血脂譜異常、非酒精性脂肪性肝病患者的肝功能均可起到改善作用，也可能降低2型糖尿病患者的腫瘤風險。對於多囊卵巢綜合症（PCOS）的患者，二甲雙胍可以提高雌二醇水平，改善月經週期，誘導排卵1。
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Q6：二甲雙胍的降糖劑量和給藥頻率如何抉擇?
A6：二甲雙胍的療效具有劑量依賴效應。成人最大劑量為2550 mg/d，最佳有效劑量為2000 mg/天1，這也是目前臨床使用較多的劑量。在患者能夠耐受的情況下，建議根據血糖監測，逐漸加量至最佳有效劑量（肝腎功能不全的患者需調整劑量）。二甲雙胍全血消除半衰期達17.6h，每日2次服用可維持24h有效血藥濃度
1，必要時也可以每日3次給藥。Q7：胃腸道反應是二甲雙胍常見的不良反應，常常影響治療依從性，如何避免？
A7：二甲雙胍胃腸道反應包括噁心嘔吐、腹瀉、食慾下降等，為避免不良反應，二甲雙胍的使用應遵循“小劑量起始，逐漸加量”的原則1。如以500 mg/d起始，根據血糖1~2周後的狀態滴定至最佳有效劑量，餐時或餐後服用二甲雙胍可減輕胃腸道反應。
值得注意的是，二甲雙胍的胃腸反應多出現在用藥早期（約前10周），隨治療時間的延長，患者可逐漸耐受或症狀消失1。二甲雙胍緩釋劑型或腸溶劑型，如君力達(二甲雙胍腸溶膠囊)，相對於普通片劑而言，可減少給藥後的胃腸道反應，提高用藥依從性1。
Q8：二甲雙胍劑型有哪些？它們有何區別，使用時需注意什麼？
A8：目前在我國市場上，二甲雙胍的常用劑型有二甲雙胍普通片（或膠囊）、腸溶片（或膠囊）和緩釋片（或膠囊）。普通劑型在胃內崩解釋放，溶出速度最快；腸溶劑型是藥物在腸溶材料的包裹下，從胃排空到腸道後崩解釋放，溶出速度次之，克服了普通片對上消化道的刺激作用；緩釋劑型在胃腸道內緩慢地溶出、釋放，再次之1。為避免胃腸道反應，可採取Q6中的治療策略。
需要注意的是，二甲雙胍腸溶劑型可在餐前半小時服用。這樣，血藥濃度峰值與患者餐後血糖峰值同步，既能有效控制餐後高血糖，又可最大限度規避上消化道損耗和酶解，增加了二甲雙胍的生物利用度。
資料表明，借鑑日本經驗、依據我國藥典建立的不同pH條件下鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊溶出試驗的結果顯示，該製劑在 pH 6.0 以下幾乎不釋放（<15%）；在 pH 6.8 時可快速釋放，45min 溶出>80%；在不同 pH 條件下該製劑的溶出曲線相似。試驗結果可間接評價鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊對於不同患者均能夠具有較高的、相同的生物利用度和接近的臨床療效，藥品品質較佳
6。Q9：二甲雙胍可以和哪些藥物聯用?
A9：國內外最新指南指出，二甲雙胍可與其它任何一種降糖藥物聯用3,4,5，治療方案的制定應遵循個體化原則。在新診斷2型糖尿病患者中，1700 mg/d二甲雙胍單藥治療的降糖療效非劣於1700 mg二甲雙胍聯合西格列汀1。
也就是說，二甲雙胍單藥控制不佳時可以先調整至最佳有效劑量（2000 mg/d），若此時血糖仍不達標，再聯用其它藥物。
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藥物安全篇
Q10：二甲雙胍在兒童、孕婦以及老年人中使用是否安全?
A10：二甲雙胍可用於10歲及以上的2型糖尿病兒童及青少年。當應用於老年人群時，在使用上沒有具體年齡限制，但65歲以上患者需定期監測腎功能1。口服降糖藥物用於孕期糖尿病仍缺乏長期安全性的數據，國內指南建議妊娠期婦女不使用口服降糖藥控制血糖3。
Q11：肝腎功能不全時，能否應用二甲雙胍?
A11：二甲雙胍通過胃腸道吸收進入血液循環，幾乎不與血漿白蛋白結合，不經過肝臟代謝，無肝毒性1。晚期肝硬化患者尤其是合併肝性腦病的患者多處於動脈缺氧狀態，而缺氧是乳酸酸中毒的危險因素7。此外，肝功能受損時乳酸鹽的清除能力也會明顯受限，因此，晚期肝硬化或血清轉氨酶超過3倍正常上限的患者，應避免使用二甲雙胍
1。二甲雙胍本身對腎臟沒有損害，研究提示，二甲雙胍還可能具有腎臟保護作用1。如患者腎功能受損，則藥物可能在體內蓄積，有增加乳酸酸中毒發生的風險。
因此，建議腎功能受損患者根據估算腎小球濾過率(eGFR)的水平調整二甲雙胍的用量，同時監測腎功能：目前國內共識是患者eGFR≥60ml/(min·1.73m2)無需減量，eGFR 45~60ml/(min·1.73m2)時減量，當eGFR＜45ml /(min·1.73m2)時停用1,3。
Q12：二甲雙胍是否具有心血管保護作用？心衰患者可否禁用二甲雙胍?
A12：眾多研究表明，二甲雙胍具有心血管保護作用，機制可能是通過減少心血管疾病的風險因素、直接改善血管內皮功能等。
需要藥物治療的充血性心力衰竭存在缺氧情況，這也為乳酸酸中毒的發生提供了可能性，此時需禁用二甲雙胍1。而病情穩定的充血性心力衰竭並非禁忌證1。
Q13：服用二甲雙胍的糖尿病患者行冠脈造影時，需要注意什麼？
A13：接受血管內注射碘化對比劑者，若既往腎功能正常，造影前不必停用二甲雙胍，複查腎功能正常後可繼續用藥；而對於腎功能異常的患者，使用對比劑前48h應當暫時停用二甲雙胍，之後還需停藥48~72h，複查腎功能無顯著改變後可繼續用藥1。
Q14：二甲雙胍與貧血有著怎樣的關係?如何處理?
A14 ：目前研究表明，使用二甲雙胍會降低體內維生素B12水平，其發生的危險因素包括年齡的增長、劑量和使用時間：年齡越長、劑量越大、使用時間越長，越易發生維生素B12下降，繼發巨幼細胞貧血，其機制可能與二甲雙胍對小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長、競爭性抑制或滅活維生素B12的吸收，同時抑制迴腸末端維生素B12內因子複合物的鈣依賴性吸收有關1。因此，長期使用二甲雙胍治療患者(尤其是合併貧血或周圍神經病變時)可定期監測維生素B12的水平，根據情況適當補充維生素B125。
參考文獻：
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