Treatment-Resistant PTSD
难治型创伤后应激障碍（PTSD）
难治型抑郁已被广泛讨论数年，但难治型创伤后应激障碍（PTSD）--另一种常见、严重、“致残”的心理疾病--却很少在研究文献中提及。全球约70%的人口都曾经历过创伤性事件，但只有5.6%符合DSM-5中PTSD的诊断指标[1]；此外，其中44%的患者在不接受任何治疗的情况下可自行痊愈[2]。针对创伤的认知行为疗法(下文均使用TF-CBT代表聚焦于创伤的认知行为治疗)--如延迟暴露治疗、认知加工治疗或眼动脱敏再加工疗法--都被视为治疗慢性PTSD的一线治疗方法[3-6]。在治疗结束时，对TF-CBT和不针对创伤的认知行为疗法进行调查，结果显示二者在治疗结束时效果相似；但在1-4个月的跟踪随访期间，TF-CBT显示出了更好的治疗效果
[7]；然而，这些治疗方法的脱落率较高。2/3完成认知加工治疗或延迟暴露疗法的美国退伍军人仍符合PTSD的诊断标准，尽管组间效应值较大[7]；他们的睡眠问题仍然存在，并且缺少长期跟踪随访数据[8]。案例分析A女士，55岁，患有抑郁、惊恐发作、失眠以及社交回避障碍；过去三年服用过西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林，但病情未出现显著改善。A女士报告，自从亲眼目睹儿子被枪杀，她的悲伤情绪至今已持续10年。她无法描述儿子被枪杀这件事（工作记忆受损），并呈现出明显的负罪感，认为是自己造成儿子的死亡，以及拒绝接受儿子已去世的事实。创伤事件会反复侵入她的脑海，并伴随悲伤、愤怒以及内疚的情绪；她的焦虑症状导致了严重的社交回避和过度警觉行为并且伴随频繁的噩梦。
B先生，66岁，是一名越战老兵。他从越南回国至今大约已40年，他从事一份行政管理工作以供养家人。他没有出现物质滥用障碍、严重的躯体疾病或违法行为；但除了完成退伍军人服务机构（Veterans Service Organization）的工作，他很少和家人参加社交活动--如听音乐会、看球赛、看电影以及假期聚会等。他曾服用过很多药物，但症状未出现显著改善。目前，
他每天服用舍曲林（200毫克/天）和双丙戊酸钠（2500毫克/天），在睡前服用氯硝西泮（4毫克/天）和奎硫平（500毫克/天）。他一直有睡眠问题、频繁地做噩梦、易愤怒以及过度警觉。
美国食品和药物管理局（FDA）授权以下两种药物用于治疗PTSD：帕罗西汀和舍曲林。一些药物治疗指南也推荐了其他的抗抑郁药物，如氟西汀和文拉法辛；与TF-CBT同样属于一线治疗方法[9]。有些人则认为CBT治疗有更好的研究证据基础，只有在CBT治疗失败或不可用以及患者伴随严重抑郁的情况下才建议使用抗抑郁药物[5,9]。这反映了大量的 SSRIs类药物治疗PTSD的随机对照试验（或随机控制实验）结果并不理想；相比于 TF-CBT，它们呈现出小到中等程度的效应值。
尽管遵守标准的治疗流程以及适时更换替代干预措施，但许多患者仍然出现症状和功能上的受损。一项对难治型PTSD的文献综述发现，在167项随机对照试验、开放性研究以及案例分析中，其中53%的原始研究报告药物治疗效果并不显著( 除了舍曲林和帕罗西汀 )；只有3%的原始研究报告TF-CBT治疗效果不理想 ；只有一例报告出，CBT联合 SSRI类药物治疗后仍然无效。遗憾的是，很少有研究者对药物治疗无反应的个体进行CBT疗法系统调查。由于有关文献卷帙浩繁，难以为“对帕罗西汀/舍曲林无反应个体”找到相对较好的下一步替代性的药物推荐治疗[10]。总结而言，TF-CBT心理治疗应推荐为创伤后应激障碍的一线治疗方式，针对难治性的PTSD患者考虑TF-CBT结合SSRI药物联合治疗
最近的文献综述和治疗指南中的二线治疗药物推荐出现很大的差异，而二线抗抑郁药物通常用于一线药物治疗不理想时。虽然为时6个月的多中心随机对照实验（抗抑郁药物联合补充药物利培酮）并未出现理想的治疗效果，但部分--不是全部--治疗指南仍建议，在抗抑郁药物治疗效果不显著时，可以使用非典型抗精神病药物作为补充药物进行治疗[11]；无药物治疗指南推荐将非典型抗精神病药物或典型抗精神病药物作为主要治疗药物（单药治疗）。部分药物指南或文献特别提及了哌唑嗪药物；一个药物指南推荐在治疗初始阶段，CBT联合哌唑嗪效果较好，然而其他将之视为二线治疗手段
[3-5,9]。
大部分专业人士认为，除非已对哌唑嗪进行了充分的试验（每天睡前至少要摄入10毫克，某些患者日间还需服用一定剂量），否则PTSD和伴随持续噩梦症状不应被视为难治型疾病；
哌唑嗪最优服用剂量可能需要经过几个月的仔细实验。此外，尽管抗惊厥药物没有扎实的研究证据支持，但某些人仍认为托吡酯的研究证据比其他更具说服力[6]；某些患有噩梦症状的患者服用托吡酯确实出现某种程度上的改善，但常伴有副作用。一项值得注意的发现--遗憾的是，自从Hamner及其同事[12]在2004年做了同样的观察性研究，无人再对其进行相似研究--显示，锂盐治疗PTSD缺乏研究证据支持，也没有相关的随机对照试验对此进行研究。考虑到PTSD和自杀行为、愤怒失控和冲动性之间的联系--长期使用锂盐治疗的潜在目标--还需进行更多的相关研究。依据本文作者的经验，那些双相障碍NOS症状难以从重性PTSD 中分离出来的双相障碍共病PTSD患者最有可能从（服用锂盐）中受益。
D-环丝氨酸曾被用作暴露治疗的补充药物以促进症状消退，但效果并不显著。至今为止，还无研究阐述D-环丝氨酸对难治型PTSD的治疗效果。
Dunlop及其同事[13]提出了“针对PTSD的Emory治疗访谈”(E-TRIP)；虽然这并没有提供下一步的治疗框架，但允许临床医生基于患者的药物和心理治疗效果（随机对照试验数据支持其有效性），对个体的创伤后应激治疗难易程度进行数值评分，详情可参见下图。
表1.难治型PTSD的评估与管理
表1阐述了评估和管理难治型 PTSD的综合因素。上述案例分析中也阐述了某些表格内的内容。针对A女士，治疗师在延迟暴露治疗后，对其进行心理知识的教育（PTSD症状和相关疾病知识）；在认知加工疗法（解决“幸存者内疚”问题）中也需进行心理知识教育。2年后，A女士才开始渐渐接受儿子已逝的事实；开始从自责内疚中挣脱出来；并且抑郁、过度警觉和回避症状出现显著改善。一旦暴露疗法可以有效改善A女士的回避和过度警觉症状，再服用盐酸曲唑酮，她的睡眠问题就得到了改善。对于A女士来说，文拉法辛（225毫克/天）比SSRIs类药物的治疗效果更好。
B先生在2年内进行了系统的药物治疗，最后选择的最适药物治疗方案为：每日睡前服用15毫克哌唑嗪、30毫克米氮平，每日日间服用300毫克舍曲林、50微克左甲状腺素钠（由于共病抑郁与高于正常水平的促甲状腺激素--从基线水平1~2.4mIU/L升至3.5~4.5mIU/L--有关）。采取上述药物治疗方案后，B先生的噩梦症状停止，数十年间第一次完整地睡了7、8个小时。在现场暴露治疗中，睡眠和抑郁症状得到改善，回避行为和愤怒，过度惊觉症状也依次得到改善。现在B先生每日服用200毫克的舍曲林、15毫克的米氮平、5毫克的哌唑嗪，症状改善维持了3年多，没有出现复发或恶化情况。
特定病因PTSD在众多心理疾病中相对特殊，具有特殊的病因。治疗必须首先理解“每个人的创伤经历都不相同，在别人眼里微不足道的小事，对患者来说可能是严重的创伤事件”，治疗师需要将创伤性事件置于患者生活的情境中考量。某些类型创伤会影响个体的康复（如由于医疗疾病造成的PTSD）的概率或对治疗的响应：与童年虐待有关的创伤、反复或持续性创伤、更严重的以及与自我调节损伤有关的创伤。相比于单一普通生活事件，与战争有关的PTSD更难治疗。
PTSD共病物质滥用、严重的愤怒，情绪失控、心境障碍或人格障碍会使治疗变得困难和复杂。关于寻求补偿本身是否会减轻从治疗中受益可能性的证据好坏参半。最后，某些创伤性的经历，如灾难或恐怖主义(可能涉及“重要他人”死亡、躯体伤害、职业和其他实际的改变或文化断层 )通常需要人际支持和进行实际干预。
PTSD不同的症状可能对不同的干预有不同的反应。当使用药物治疗时，侵入性思维和过度警觉症状的改善程度可能会优于回避症状。暴露治疗以及其他TF-CBT技术（也适用于治疗侵入性思维和过度警觉症状）更好的解决患者的回避行为。最近的一项综述报告对93项随机对照试验进行荟萃分析发现，可有效治疗PTSD的治疗方法同样也可改善共病的抑郁症状(在某种程度上，与DSM-5PTSD症状有一定的重叠)[14]。
某些PTSD亚型可能需要特定的治疗。对于没有纳入DSM-IV或DSM-5中的伴随精神病特征的PTSD来说，使用抗抑郁药物以及非典型抗精神病药物（作为补充药物）治疗精神病症状的效果要优于PTSD本身[5,15]。PTSD症候群，包括严重的自我调节能力受损，TF-CBT可以有效解决症状，但通常需要分“阶段性”的治疗与干预。
结论对不同的患者来说，并没有“最优”的循证治疗手段，这同样也适用于难治型PTSD。药物治疗选择必须基于不同的患者病情进行个人化制定（精准医疗） ，使用CBT联合药物治疗可能需要谨慎、灵活整合，有时治疗时程可能需要数月或数年--就像A女士和B先生的案例。就像在B先生个案中描述的那样，表2和表3总结的实证性的研究证据对难治性PTSD更换药物选择有重要意义。
表2 . 难治型PTSD患者对标准治疗的反应性 [10]
表3.针对难治型PTSD的开放性实验
总而言之，PTSD药物治疗选择包括许多专业人士不推荐使用的药物（苯二氮卓类药物）、随机对照实验证实治疗效果不理想的药物（双丙戊酸钠、安非他酮、胍法辛、噻加宾）以及支持其有效或无效的研究证据好坏参半的药物（氟西汀、米氮平、作为抗抑郁药物补充药物的利培酮和奥氮平、托吡酯）。此外，还有些经常使用但未在PTSD患者群体进行随机对照试验的药物（西酞普兰、草酸艾斯西酞普兰、加巴喷丁、氯压定、锂盐）以及许多新兴、未进行随机对照试验的药物，如左旋体米那普仑、米那普仑、维拉佐酮、沃替西汀、鲁拉西酮、伊潘立酮和依匹唑哌。考虑到帮助难治性PTSD患者的挑战，我们急需找到一种效果良好的替代性药物，至少对某些难治型患者有益处的治疗药物（见表3）。未来的研究可能会直接涉及到神经药理学机制的消退（位于杏仁核中，包括谷氨酸/NMDA调制器）
[16]。此外，关于大麻/大麻素的风险-收益比证据并不能为其作为PTSD推荐治疗药物的依据[17]。与其他难治型精神疾病的直接神经调节方法一致，针灸、电休克疗法、重复经颅磁刺激(rTMS)、迷走神经刺激疗法、经颅直接神经刺激法，星状神经节阻滞术[18]、三叉神经刺激法、杏仁核脑深部电刺激法对部分患者有较好的治疗效果。尽管这些都未经过FDA授权批准，但对这些治疗方法的调查仍在进行。美国退伍军人管理局的PTSD治疗指南将电休克治疗和重复经颅磁刺激 作为B级推荐，用于治疗“慢性、严重、对药物和心理治疗无反应的PTSD患者”[4]。
虽然针对药物治疗的随机对照试验通常是一周一次到两月一次的随访频率，延迟暴露和认知加工疗法按照标准通常是一周进行一次随访；但患者数目较多，如此高频率的随访无多大实际操作性（如成本、工作任务）。对于A女士和B先生以及像他们这样患病多年的个体，需要服药数月甚至更长时间才能达到最佳治疗效果，聚焦创伤的CBT治疗，着眼于患者功能不良的认知与回避行为，但针对难治性的PTSD的心理治疗需要更长的治疗周期
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认知疗法（cognitive therapy）针对抑郁伴随焦虑情绪、低自尊与创伤、自杀与自残行为的干预
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儿童依恋关系（attachment）的建立对儿童成年后婚姻和人际关系的影响，基于家庭系统的治疗
基于正念的认知行为治疗（mindfulness based CBT）
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