在中国，大约50%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体 （EGFR） 基因的活化突变。
针对EGFR基因突变，有多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂,包括一代厄洛替尼及吉非替尼，二代阿法替尼及达克替尼，以及三代9291（奥西替尼）。
9291特异性靶向EGFR T790M突变肿瘤细胞，被批准用于治疗携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。然而，在接受9291治疗约10个月后，很多患者会发生耐药，疾病进展。
9291出现耐药，有哪些治疗策略呢？
迄今为止，已经确定了几种9291的耐药机制。分别为EGFR依赖性耐药，如EGFR突变，扩增和缺失；以及EGFR非依赖性耐药，如替代激酶活化，组织学转化和表型改变。
EGFR依赖性耐药
靶基因的持续突变是靶向治疗的主要耐药机制之一，如EGFR C797S突变。
EGFR C797S突变的发生率大约在20.5%。
1. 9291+一代EGFR TKIs
由于EGFR C797S突变细胞对一代EGFR TKIs敏感，因此，必须考虑EGFR C797S突变与EGFR T790M突变发生在顺式还是反式。
所谓顺式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变，EGFR T790M突变，以及EGFR C797S突变。
而反式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变和EGFR T790M突变，随后在同一对的另一条染色体上出现C797S突变。
如果C797S突变与T790M突变发生在顺式，那么，患者对于一代，二代和三代EGFR TKIs耐药；
如果C797S突变与T790M突变发生在反式，那么一代和三代EGFR TKIs联合可能是一种治疗策略。
2. 帕尼单抗/西妥昔单抗单药或联合用药
使用EGFR变构抑制剂EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）在EGFR L858R，T790M和C797S突变的模型小鼠中，显示出了抗肿瘤活性。而在人体中的临床效果还有待进一步验证。
3. Brigatinib单药或联合EGFR抗体
Brigatinib单药或联合EGFR抗体降低EGFR ex19del，T790M和C797S突变模型小鼠的肿瘤体积并延长存活期。此外，西妥昔单抗在EGFR L858R，T790M和C797S突变细胞中能够部分抑制细胞的生存能力和EGFR的激活。
此外，目前发现的奥西替尼耐药后出现的突变，还有G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等，尚未找到针对性的靶向药物，因此现阶段只能选择化疗。
EGFR非依赖性耐药
许多受体酪氨酸激酶（RTK）与EGFR共享相同的下游，因此其他受体酪氨酸激酶的激活可以反式激活EGFR途径，并导致对EGFR TKIs产生耐药。9291耐药患者中大约10.2%存在ERBB2 (HER2) 或MET扩增。
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