编译：虚怀若谷
2018年6月14日-17日，第23届EHA会议于瑞典-斯德哥尔摩隆重召开，血液领域的重磅研究悉数亮相。
其中，刘芳教授团队的研究成为中国被选为“Oral”并入围“Presidential Symposium”的重磅研究，也是全球首次应用CLL1-CD33双靶点复合CAR-T（cCAR-T）治疗复发/难治AML患者，该研究引起了大会的高度关注。
成都总医院的刘芳教授对该研究进行了现场解读。
刘芳教授现场报告
刘芳教授现场点评
CAR-T疗法是一项新型的免疫治疗技术，目前在淋系白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤中应用较为成熟，但在髓系白血病中尚缺乏有效的持久靶点。
本研究全球首次应用了双靶点CAR-T来治疗AML患者，分别包括临床前研究和I期临床试验两部分。
临床前研究：
通过设计CLL1-CD33复合CAR-T，并分别作用于体外培养的细胞系及小鼠模型（动物实验），证实了CLL1-CD33复合CAR-T可有效杀伤AML细胞。
I期临床试验：
纳入1例复发/难治AML患者。该患者经过4周期化疗均未达缓解，骨髓中原始细胞比例>20%。然而，经过CLL1-CD33复合CAR-T治疗后，该患者达到了微小残留病灶（MRD）阴性。随后序贯异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），目前随访3个月，MRD仍为阴性。
总体而言，该研究具有两大亮点：
①在疾病方面具有突破性，因为目前将CAR-T应用于AML治疗的研究比较有限，并且疗效通常不理想；
②在靶点上具有创新性，双靶点复合CAR-T的构建难度大，目前报道较少。
豆妈点评：本研究的亮点除了文中提到的两个，还有一个重要亮点，那就是那就是我们的靶点是Pro. Ma的国际专利Car, 是世界上独一无二的产品。
接下来，我们亟待开展的工作是纳入更多的复发/难治AML患者进行临床试验，以验证CLL1-CD33复合CAR-T在AML治疗中的有效性及持久性。
刘芳教授现场报告
全球首次应用CLL1-CD33双靶点复合CAR-T（cCAR-T）治疗复发/难治AML（ABS：S149）
背景
抗CD19的CAR-T细胞疗法已被证实在B细胞急淋（B-ALL）以及淋巴瘤的治疗中具有显著疗效，并且已得到FDA的批准认可。由于AML的异质性极高，以致于单靶点CAR-T的杀伤作用几乎可被抵消，从而导致疾病复发。
CLL1在白血病干细胞（LSCs）中存在表达，与AML患者的疾病进展及复发具有相关性；而CD33则是髓系细胞重要的表面抗原之一，在绝大部分AML患者中存在表达。该研究旨在探讨CLL1-CD33双靶点复合CAR-T在复发/难治AML治疗中的作用。
目的
该研究是全球首次将CLL1-CD33双靶点复合CAR-T应用于复发/难治-AML患者，以避免产生抗原逃逸。
方法
通过P2A序列将抗CLL1及抗CD33的CAR-T进行连接，进而形成CLL1-CD33双靶点复合CAR-T，之后将具有抗白血病效应的CLL1-CD33复合CAR-T在体外分别作用于多种AML细胞系、AML患者的原代细胞以及表达CLL1或CD33的Jurkat细胞。并且，采用CLL1-CD33复合CAR-T作用于注射过REH细胞（表达CLL1或CD33）及AML细胞系U937细胞的小鼠模型。
结果
研究结果显示，CLL1-CD33复合CAR-T可同时靶向CLL1及CD33两种抗原，产生强大的抗AML活性。无论对体外培养的Jurkat细胞系或注射有REH细胞的小鼠模型，均可明显杀伤及消灭表达CLL1或CD33的REH细胞。 此外，相较于对照组小鼠而言，采用CLL1-CD33复合CAR-T治疗的小鼠生存期明显延长。
CLL1-CD33复合CAR-T也显示出对AML-U937细胞系的强大杀伤作用。 该研究表明，CLL-CD33复合CAR-T对于AML病灶及白血病干细胞（LSCs）均有疗效，其预防AML复发的机制可能与避免抗原逃逸有关。
值得注意的是，该研究将CLL1-CD33复合CAR-T首次应用于人类。I期临床试验结果显示，CLL-CD33复合CAR-T在AML患者中安全性及耐受性良好，并且可使AML患者达到完全缓解（CR）。
结论
该研究显示，CLL1-CD33复合CAR-T是一种对AML患者极具前景的免疫治疗方法。
人类首次应用的结果表明，CLL1-CD33复合CAR-T可有效治疗AML患者，使其达完全缓解（CR），且安全性和耐受性良好。这意味着CLL1-CD33复合CAR-T在将来可能作为复发/难治AML的独立治疗手段，或者应用于异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）前的桥接治疗。
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刘芳，医学博士，毕业于北京大学医学部，是师从于亚洲骨髓移植之父陆道培院士的博士研究生，曾于美国内华达癌症研究所做博士后研究。
从事血液学基础及临床研究二十年余，现任成都军区总医院造血干细胞移植中心主任。
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