今天，頂尖學術期刊《自然》上發表了一項來自華人學者的重磅研究。在賓夕法尼亞大學醫學院的徐小威教授與郭巍教授的主導下，一支跨國科研團隊發現了癌細胞不可思議的狡猾一面——
為了抑制免疫系統，它們竟會放出“無人機”去遠程干擾免疫細胞的活性！
本研究也得到了賓夕法尼亞大學的官方報道（圖片來源：賓夕法尼亞大學醫學院官方網站）
我們知道，免疫療法是最近興起的重磅抗癌療法。它所針對的是PD-1/PD-L1通路。PD-L1是癌細胞表面表達的一種分子，它能抑制免疫細胞的功能。因此，這些癌細胞往往能逃脫免疫系統的攻擊。現有的諸多重磅免疫療法，正是去抑制PD-1/PD-L1通路。如果免疫T細胞能不被癌細胞矇蔽雙眼，就能保持活性，對癌細胞進行攻擊。
這種方法聽起來簡單易懂，也的確在實際治療中取得了前所未有的抗癌效果，但免疫療法一直有一個瓶頸：只有少部分患者能從中受益。“對於許多罹患轉移性黑色素瘤的患者來說，免疫療法能拯救他們的生命，但有70%的患者無法從中受益，”黑色素瘤專家，本研究的通訊作者之一郭巍教授說道：“這些療法的成本都很高，也有毒性副作用，因此知道哪些患者能從中受益是非常重要的。”
本研究的兩名通訊作者徐小威教授（左）與郭巍教授（右）（圖片來源：賓夕法尼亞大學醫學院官方網站）
研究人員們期待能夠用簡便的血檢，在患者的血液中找到“指示”，告訴醫生免疫療法是否起效。“我們從接受了抗PD-1療法治療的黑色素瘤患者中收集了血液樣本，這種液體活檢方法能讓我們檢測和腫瘤相關的免疫抑制，並瞭解它隨著時間推移會發生怎樣的變化。” 徐小威教授介紹說。
在血液裡，研究人員們將注意力集中在了一類叫做“外泌體”的小泡上。這類微小的結構，直徑只有紅血球的百分之一大。但先前的研究卻發現，這些外泌體中具有豐富的信號分子。從癌細胞上分泌出的外泌體，也許就隱藏著關於免疫療法效果的奧秘。
▲黑色素瘤細胞分泌的外泌體，表面有抑制免疫細胞的PD-L1。箭頭所指的是能結合PD-L1的納米金顆粒（圖片來源：《自然》）
果不其然！這些科學家們意外地發現，在黑色素瘤細胞分泌的外泌體表面，竟然有著大量免疫抑制分子PD-L1。之前，人們只知道這種分子存在於癌細胞表面，卻不知道癌細胞還能通過釋放外泌體，來擴散這些分子。後續研究發現，外泌體上的PD-L1能結合到免疫T細胞上，並抑制它們的功能。這個發現讓我們對免疫檢查點的作用機制有了全新的理解。
“這些黑色素瘤細胞分泌的外泌體是具有免疫抑制性的，”郭巍教授說道：“我們提出了一個相應的模型：這些外泌體就好象無人攻擊機一樣，能對循環T細胞展開遠程攻擊，這些T細胞甚至都還沒有接近腫瘤。”
▲這些帶有PD-L1的外泌體就像無人機一樣，能在遠離癌細胞的地方抑制免疫細胞的活性（圖片來源：Pixabay）
研究人員們指出，單個腫瘤細胞就能分泌海量的外泌體，因此癌細胞能對免疫系統產生系統性的影響。這也從一定層面上解釋了為什麼癌症患者的免疫力往往較為低下。
回到研究的最初目的，由於外泌體會在血液中不斷循環，它們本身是一類非常簡便的檢測對象。通過分析患者在治療前後的血液PD-L1水平，腫瘤學家能夠預測患者的腫瘤負擔，以及治療的潛在效果。
外泌體的PD-L1表達量能用來預測患者的緩解率（圖片來源：《自然》）
“未來，癌症會被當作是慢性病處理，就像是糖尿病一樣，”郭巍教授點評道：“就像糖尿病患者會不斷測量血糖水平那樣，以後的醫生和患者也會不斷檢測循環外泌體的PD-L1或其他生物標誌物水平，密切關注治療。這是通往精準醫學和個體化醫療的又一進步。”
[1] Chen et al., (2018) Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-018-0392-8
[2] Cancer cells send out ‘drones’ to battle the immune system from afar, Retrieved August 8, 2018, from https://penntoday.upenn.edu/news/cancer-cells-send-out-drones-battle-immune-system-afar
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