2018年8月25日，第四届北京国际黑色素瘤大会将在北京如期举行。随着帕博利珠单抗（可瑞达）在中国获批用于黑色素瘤治疗，中国黑色素瘤患者将进入免疫治疗新时代。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院郭军教授分享可瑞达为中国恶黑患者带来的希望之音。
郭军教授
北京市肿瘤防治研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
亚洲黑色素瘤协作组主席
CFDA药品注册评审专家（肿瘤组）
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
在2018年 ASCO上公布的KEYNOTE-001研究结果显示，在经治和初治晚期黑色素瘤患者中，帕博利珠单抗治疗的5年OS率为34%，其中初治患者5年OS率达到41%。同时公布的KEYNOTE-006研究结果显示，在完成了 2 年帕博利珠单抗治疗期的患者中，86% 的患者在停药后的第 20 个月时没有发现疾病进展。这两项研究是否意味着晚期黑色素瘤患者可以通过帕博利珠单抗获得“治愈”？
郭军教授： 黑色素瘤开启了肿瘤的免疫治疗时代。过去，黑色素瘤基本上没有有效的治疗方法，传统意义上的化疗、放疗有效率非常低，化疗单药总体有效率小于5%。
黑色素瘤是免疫治疗取得成功的第一个癌症。最早的代表药物是伊匹木单抗，随后的研究表明抗PD-1/L1单抗不仅疗效上优于伊匹木单抗，且疗效持久，副作用更少。抗PD-1/L1单抗在晚期黑色素瘤患者中取得极大成功后，迅速在肺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等多个瘤种中开展相关研究，并先后有所斩获，最终成为目前最炙手可热的抗肿瘤新药。
KEYNOTE-001和KEYNOTE-006这两项研究之所以成为全球关注的热点，有两个原因：
第一，KEYNOTE-001研究是全球迄今为止入组最多的I期临床研究，也基于该I期研究的结果，帕博利珠单抗获批用于晚期黑色素瘤。I期研究中，抗PD-1/L1单抗显示出特别好的效果，美国各地要求入组的患者特别多。最终I期研究共入组了655例患者，使其在黑色素瘤中获得第一个适应症。
第二，KEYNOTE-006研究是一项III期临床研究，今年的更新数据似乎预示着帕博利珠单抗为代表的免疫治疗用两年是一个合理的时间。该研究对比帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗初治或者一线失败的晚期黑色素瘤患者的疗效。今年的数据公布了使用帕博利珠单抗2年后的4年生存情况，使用帕博利珠单抗的患者4年生存率达44.3%。这一研究结果也让我们看到，免疫治疗和过去的化疗、分子靶向治疗不同，一旦起效，持续时间较长。
这在化疗和靶向治疗时代是不可想象的，无论是化疗还是分子靶向治疗，因为一旦停药，患者多数会迅速进展。而免疫治疗停药两年后，绝大多数患者的肿瘤依然控制的非常好。对进展的患者再次给予帕博利珠单抗治疗，80%的患者肿瘤再次缩小，再次用药后出现进展的患者只有1例。可以说免疫治疗从根本上改变了黑色素瘤过去的窘境，使得我们看到了“治愈”的希望。我们希望，帕博利珠单抗在中国上市后，不仅是黑色素瘤患者，还包括所有的肿瘤患者都能从中获益。
中国的黑色素瘤患者与欧美国家患者是否存在差异？ KEYNOTE- 151研究是全球首个针对中国黑色素瘤患者临床研究，其研究设计和结果是否与国外研究一致？
郭军教授：KEYNOTE-151研究是一个单臂的研究。为什么选择单臂研究？在中国，我们曾经做过多个随机对照临床研究。在帕博利珠单抗上市前，黑色素瘤的治疗以化疗为主，达卡巴嗪联合抗血管生成药物的有效率为4.7%，无疾病进展生存（PFS）为1.5个月。也就是说，即使化疗有效的患者，疗效维持的时间只有一个半月，之后会快速进展。面对这一非常残酷的现实，是否设置对照组的意义不大。
基于国外的研究数据，帕博利珠单抗的有效率能达到40%以上，PFS和OS也显著延长。我们希望帕博利珠单抗能在中国尽快上市，所以，这一研究我们设计了单臂研究，快速入组了100多例中国黑色素瘤患者。
由于中国黑色素瘤患者和美国、欧洲的患者存在很大的差异，中国有75%的患者属于肢端和黏膜黑色素瘤，而这部分患者在欧美黑色素瘤中不到5%，因此，在他们的研究入组病人中，肢端和黏膜黑色素瘤患者的比例较低。
在KEYNOTE-151研究者中，入组患者中不少是肢端和黏膜型患者，最终的结果证实，即使这类国际上普遍认为治疗难度较皮肤黑色素瘤更大的两种亚型，帕博利珠单抗依然表现出接近20%的有效率。目前为止，中位PFS尚未达到，即治疗有效的患者，疗效仍在持续，预计持续一年以上。
与过去的化疗疗效相比，帕博利珠单抗具有绝对的优势。尽管20%左右的有效率相比欧美的40%略低，这主要是因为患者人群的不同。后续，我们可以寻找新的办法，如帕博利珠单抗联合靶向治疗，进一步提高肢端和黏膜患者的有效率。
从目前而言，这已经是一个革命性的进步，我们中国的黑色素瘤患者终于有药可治， 20%左右的病人取得部分缓解，还有60%以上的病人肿瘤得以控制。而且患者一旦取得疾病稳定或部分缓解后，疗效持续时间较长，PFS可能超过15个月。基于这一研究结果，我们坚信帕博利珠单抗将为中国黑色素瘤患者带来巨大的生存获益。
帕博利珠单抗将为国内的转移性黑色素瘤治疗带来什么变化？
郭军教授：对于晚期肿瘤的治疗，目前我们的治疗目标是延长总生存。过去，转移性黑色素瘤患者的平均生存期为6个月左右，在帕博利珠单抗这类免疫药物问世以后，这部分转移性黑色素瘤患者的生存得以大大延长，可以看到，四年后基本上没有复发转移的患者，预期的总生存可能会更长。一旦出现肿瘤进展，可以再次使用帕博利珠单抗，绝大多数患者依然有效，这给我们带来了巨大的希望。
在未来的10-20 年，转移性黑色素瘤患者的总生存有望从6个月提高到6年，甚至更长。是不是可以达到“治愈”，可能还需要一段时间。但是我们可以逐步将总生存不断延长，如从6个月到6年，从6年到16年，甚至延长到30年、40年、60年，那时候可以说达到真正治愈。因此，免疫治疗让我们真正看到了“治愈”肿瘤的希望。
帕博利珠单抗在欧美国家已经获批作为一线药物治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌。 但在国内帕博利珠单抗获批的是二线治疗转移性黑色素瘤。如果帕博利珠单抗用于一线治疗，效果是不是比二线更好？
郭军教授：从国外的数据来看，帕博利珠单抗用于一线治疗转移性黑色素瘤的效果肯定比用于二线治疗好。但是在中国为什么要做二线治疗，因为二线的患者基本上无任何有效的治疗可选，过去化疗一直是标准治疗，有大量化疗失败的病人无路可走，我们希望二线治疗同时也能有一个有效的治疗。未来，我们肯定会进行一线治疗的研究，事实上，目前已经开始了相关研究，即帕博利珠单抗和化疗进行一线治疗的头对头比较，目前基本可以肯定，帕博利珠单抗绝对可以战胜化疗。
帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的经验能否在治疗其它瘤种上复制？
郭军教授：目前大部分癌种的免疫治疗研究都在重复黑色素瘤的研究之路。一般的规律是先进行二线治疗，成功之后再进军一线，一线成功后再进军辅助治疗，辅助治疗成功后再扩展到其他，如脑转移和其他特殊部位转移的患者。我们希望，帕博利珠单抗在中国上市后，不仅是黑色素瘤患者，还包括所有的肿瘤患者都能从中获益。
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