Angew. 光和铜双催化的C(sp3)-O脱羧交叉偶联科學頭條網

2018-09-13 10:07:27 化學加網

近日，瑞士洛桑联邦理工学院的胡喜乐教授课题组首次利用光催化和铜催化的双催化体系发展了NHPI衍生的烷基羧酸酯与苯酚的C(sp

³)-O交叉偶联反应。作者设想的催化循环如Fig B所示：苯酚与Cu^I键合并脱质子得到ArO-Cu^I中间体II，其进一步捕获烷基羧酸NHPI酯与激发态PC*作用产生的烷基自由基R得到Cu^II中间体III；PC⁺氧化中间体III得到Cu^III中间体VI，最后发生还原消除得到芳基烷基醚。相关研究成果发表在Angew. Chem.Int. Ed. 上（DOI：10.1002/anie.201808024）。

芳基烷基醚广泛存在于天然产物、药物和农业化学品中。相比传统的合成芳基烷基醚的方法，比如S_N2和S_NAr，钯、镍、铜等过渡金属催化的芳基卤化物与醇羟基的C(sp²

)-O偶联在底物范围和官能团容忍性上更具有优势，但依然需要比较高的反应温度来促进还原消除或氧化加成等基元步骤(Fig. 1A).。因此这类反应往往需要使用活泼的芳基碘和芳基溴作为亲电试剂。烷基亲电试剂与苯酚的C(sp³)-O偶联也是比较好的合成芳基烷基醚的方法。催化的Williamson醚合成法可克服其固有的缺陷，比如剧烈的反应条件，窄的底物范围，耐受性差等。

图1 过渡金属催化的C-O交叉偶联以及作者设想的催化循环

首先，作者以环己基羧酸NHPI酯1a和邻甲氧基苯酚2a为底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。结果显示，在蓝光照射下，以(CuOTf)₂•C₆H₆（10 mol%）为催化剂，[Ir(dtbbpy)(ppy)₂]PF₆（1 mol%）为光敏剂，三乙胺(2equiv.)为碱，二氯甲烷为溶剂室温反应20小时可以94%的产率获得目标产物3a。光催化剂和铜催化剂对该反应都是必要的。

图2 反应条件的优化

紧接着，作者对该反应的底物适用范围进行了研究（Table 2）。含有给电子及吸电子基的苯酚均可以参与反应。卤素、硼酸酯、氰基等官能团在该反应中也是可以耐受的。另外该反应对于一级、二级和三级烷基羧酸酯均适用。含有环烷基、四氢吡喃、链式烷烃等基团的二级烷基羧酸酯可以顺利发生脱羧醚化。值得注意的是，对于位阻比较大的三级烷基羧酸酯在更改反应条件后也可以发生目标转化，用于合成经典的Williamson醚合成法难以合成的化合物，其优化的反应条件为：酯(2当量)，苯酚(1当量)，[Ir(dtbbpy)(ppy)₂]PF₆（1 mol%），Cu(MeCN)₄OTf（40 mol%），N-异丙基-N-甲基叔丁胺(1 equiv)。6-庚烯酸衍生的NHPI酯作为自由基探针反应得到环化产物6m，证明了该反应经历自由基的反应历程。

图3 底物扩展

进一步，作者使用该反应对天然产物和药物分子进行了修饰。含有羧基的脂肪酸以及一些药物分子，包括chlorambucil，indomethacin，isoxepac，zaltoprofen，ketoprofen，naproxen和ibuprofen均可以通过该反应进行修饰。天然的苯酚类化合物也可以通过该反应进行醚化。

图4 天然产物和药物分子的后修饰

在机理研究中，作者通过自由基抑制剂TEMPO捕获到了烷基自由基，进一步证明了该反应经历了自由基的反应机理。最后，作者提出了该反应可能的催化循环：首先，*Ir^III(E_1/2[*Ir^III/Ir^II]= +0.66)与Cu(I)-Et₃N 复合物A反应得到二价铜物种C和Ir^II；NHPI酯被Ir^II还原并脱羧产生烷基自由基和Ir^III；烷基自由基被二价铜物种C捕获得到三价铜中间体B，随后发生还原消除得到目标产物。