几十年来，二甲双胍一直是治疗2型糖尿病的一线药物，通过抑制肝脏中的葡萄糖生成来降低血糖水平，同时二甲双胍还可改善肌肉组织的葡萄糖摄取和使用，甚至最新发现还有改善肺纤维化，延缓衰老等功能，但是很多作用机制还是不清楚。最近芬兰赫尔辛基大学的发现证明，抑制脂质磷酸酶SHIP2在其中扮演重要的角色。
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一、传统研究没有发现二甲双胍改善胰岛素抵抗机制
二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的影响很可能通过线粒体呼吸链传递。然而，到目前为止，药物增加肌肉组织中葡萄糖摄取、改善胰岛素抵抗的机制尚不清楚。
二、二甲双胍降低脂质磷酸酶SHIP2是原因
由赫尔辛基大学的Sanna Lehtonen教授领导的一个研究小组现已证明，在细胞培养和动物模型中，二甲双胍直接与脂质磷酸酶SHIP2结合，从而降低其活性。SHIP2活性的降低增加了肌细胞中的葡萄糖摄取并减少了足细胞或肾小球上皮细胞中的细胞死亡。
人类细胞的内部结构的三维的图
三、脂质磷酸酶SHIP2减弱细胞的血糖获取能力
脂质磷酸酶SHIP2抑制胰岛素信号传导途径。先前的研究已经通过动物模型证明，患有糖尿病的个体在其肾、肌肉和脂肪组织中具有升高的SHIP2水平。这降低了组织对胰岛素信号传导作出反应并降低其葡萄糖摄取的能力，升高的SHIP2浓度也增加足细胞中的程序性细胞死亡。
四、人类模型研究同样证实脂质磷酸酶SHIP2升高
除动物模型外，Lehtonen小组还在研究中使用了患者样本。他们的分析显示，在未服用二甲双胍的2型糖尿病患者中，肾脏中的SHIP2活性升高，此外其足细胞损失明显。在服用二甲双胍的患者中，SHIP2活性与非糖尿病患者一样，而足细胞丢失也低于使用其他药物治疗的患者。
血液
“我们的研究结果表明脂质磷酸酶SHIP2在足细胞中调节葡萄糖代谢和细胞死亡具有重要作用。因此，用二甲双胍或其他合适的药剂调节SHIP2活性对于治疗2型糖尿病尤其是预防相关糖尿病肾病至关重要。 “Lehtonen说。
五、二甲双胍作为2型糖尿病首选药物不可动摇
二甲双胍的作用机制正在受到热烈的研究，因为它对身体的影响各不相同，因此它可能有助于治疗糖尿病以外的疾病，比如肥胖、动脉粥样硬化、肺纤维化等等衰老性疾病，更好地理解该机制还有助于将治疗精确地针对将从中受益的患者群体。
动脉粥样硬化
“结合去年春天由Leif Groop教授和Docent Tiinamaija Tuomi发表的研究结果，我的研究小组的研究结果强调了二甲双胍治疗某些糖尿病患者的重要性，”Lehtonen说。
六、二甲双胍可以改善糖尿病肾脏并发症
基于Groop和Tuomi（Ahlqvist等，Lancet Diabetes Endocrinol.6：361-，2018）进行的研究，已经提出将糖尿病分为五个不同亚组的建议，其中一个是严重的胰岛素抵抗糖尿病。患有此类糖尿病的患者患糖尿病肾病的风险极高。研究人员估计，特别是这一组将受益于二甲双胍。Lehtonen小组获得的结果支持这一观点。
人类肾脏横断面
“我们的研究结果证明二甲双胍可以通过抑制SHIP2活性来保护患者免受肾脏损害。这引入了一种新的，直接的作用机制，二甲双胍通过这种作用机制保护肾脏免受损害。
七、糖尿病可能新的作用疾病
根据最近的一项发现，二甲双胍通过影响肠道微生物群来影响新陈代谢，“Lehtonen指出。
健康的结肠和不健康的结肠
确定新的作用机制可以扩展二甲双胍在糖尿病外用于治疗癌症和心血管疾病等疾病的适应症以及调节衰老，现在很多研究正在进行。
“我们的新研究强调了SHIP2作为药物靶标的重要性。之前的研究支持这一观点，但知道最常见的糖尿病药物通过SHIP2正确起作用，这促使我们找到比二甲双胍更有效的新型SHIP2抑制剂，”Lehtonen说。
八、专家点评
根据这项研究，二甲双胍的这项作用其实是改善细胞的葡萄糖获取能力，进而改善了细胞的活性，这样自然也就延缓了细胞的衰老过程。所谓的2型糖尿病、慢性心脑血管疾病等慢性疾病，本质是细胞处于亚健康状态，活力不够，提前衰老，因此通过二甲双胍的这个作用，起到了改善细胞活性的作用。
研究文章来源：https://www.helsinki.fi/en/news/health-news/versatility-in-a-first-line-drug-for-diabetes-researchers-discover-an-interesting-mechanism-of-action
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