人和動物的區別在於人能製造工具，而合成化學是一門讓人類製造更好工具的偉大學科。合成化學致力於以創新的策略或者智慧使分子變得更好、更有效率，甚至於創造新的分子。分子是什麼？是女士身上的香水、治療癌症的特效藥、電動車裡的電池、人們手裡的蘋果手機…… 分子無處不在，我們的生活由分子構成。
為什麼要研究分子？不如換個問題？你的蘋果手機已經可以待機一天了，但還不能待機十天？“到底極限在哪裡？”這就是合成化學在尋找的答案。所以，9月15日以“改變世界的合成化學”為題的第44期理解未來講座請來全球最有創造力和最有影響力的合成化學家之一Phil Baran，讓他來告訴大家合成化學如何讓生活更美好。下面是Phil演講的全文（部分文字有調整）：
學會有機化學，你就是上帝
我今天來談一談我對有機化學的熱愛。
如果你不知道有機化學家是做什麼的，讓我來做一點介紹。有機化學幾乎塑造了你生活的方方面面。沒有有機化學，不誇張地說，我們大多數人將無家可歸，捱餓甚至會死。
有機化學可以用來發明新的藥物來使人類生存，所有市場上的藥物都是由有機化學家發明的。可以毫不誇張地說，你今天吃得飽、吃得好的唯一原因是有機化學家在農用化學領域的工作。在這個價值數十億美元的大型產業中，有機化學家辛勤研製新的殺蟲劑和農業藥劑，使農民能夠增加作物產量。
同樣毫不誇張地說，有機化學家創造的材料幾乎能塑造你的整個人生。我看到大家都在看自己的iPad和iPhone，你想不到的是，那些屏幕都是由有機化學家設計和合成的液晶構成的。
有機化學可能是最重要的基礎科學，對於學生來說，化學天生有趣，因為它可以讓我們扮演上帝的角色。利用有機化學，你可以創造治癒和幫助萬千生命的新物質。
化繁為簡，答案來自大自然
作為一名有機化學家，我最喜歡的一句話來自一個我最喜歡的人，這個人就是Elon Musk。幾個月前，他的一條推文高度概括了我們實驗室在過去15年中所做的工作，也基本上總結了目前有機化學領域的現狀：為真正困難的問題提出過度設計和複雜的解決方案很容易。而相比之下，針對同樣的問題提出極其簡單的解決方案是極度困難的。
多年來，我們一直在向大自然取經，自然界中蘊含了太多和生命起源，和化學反應相關的奧秘。在深入研究後發現，自然界的化合反應過程為很多新藥研發找到了答案。這裡分享兩個合成有機化學有力影響醫學發展的例子。
第一個是Ingenol，它是一種從野草中提取的自然物質，是一種萜烯（tiēxī）。Ingenol目前已經在全球範圍內應用於治療光化性角化病，一種癌前的皮膚病變。
萜烯中最複雜的例子之一是紫杉醇（taxol），一種價值十億美元的藥物。這種化合物被廣泛應用於乳腺癌治療。紫杉醇是一種非常有用的天然產品，並且非常複雜。還有青蒿素（Artemenisin），它在中國很有名，是被用作治療瘧疾的最後手段。發現這一寶貴天然產物的中國科學家屠呦呦也因此被授予諾貝爾獎。還有就是上面說到的Ingenol mebutate（巨大戟醇甲基丁烯酸酯），一種很有趣的天然產物，我們特別喜歡它，因為它具有精簡合成方法的潛力。
幾年前，丹麥的一家公司找到了我們。他們在利用農業技術培養和合成Ingenol時遇到了問題。全合成的辦法需要45到55步，這樣複雜的工序從工業生產的角度是不可行的。於是，我們開始思考，大自然是如何製造萜烯的呢？它們都是從完全相同的合成砌塊出發、在一個名叫“生物合成”的神奇過程中產生。萜烯生物合成的方式發生在兩個獨立的過程中，可以說是兩個階段。
這些小小的分子線編織纏繞在一起，就像織毛衣一樣。昆蟲學家會親切地稱之為環化酶過程。然後在數十億年的神奇過程中，大自然發明了酶催化機制來吸收這些碳氫化合物，也就是我們所謂的氧化過程，並將它們轉化為氧化產物，也就是前面提到的兩種化合物，我們今天用它們來作藥物。
於是我們從人工環化酶過程開始，該過程以完全對稱的七步發生。每一步都形成碳-碳鍵，然後在最後的七步中，引入了所有剩餘的氧原子。至此，就發明了十四步的合成法，並且數量級更高、更有效率。這就使得這家丹麥公司從自然界提取這種合成物，轉變為通過合成途徑擴大到公斤級規模的產量。
這裡就發現了一個相當重要的問題，在有機化學剛開始的時候或者說在全合成時代，人們熱衷於製造分子，但目的只是為了證明“我能”，我能在實驗室裡用簡單的材料合成出自然界的分子。比如把石油這種簡單的原料變成複雜的天然產物。但是，有機化學已經進入21世紀，僅僅合成一個化合物已經不再有趣。為什麼？
僅僅是製造出分子還不足夠，還要效率高，工序簡單。現在的合成分子必須用最理想的方式(Near ideal way)來做，也就是說從A到B，不走任何彎路，或過程中有任何類型的重新官能團化。合成化學已經進入“可行性時代”。
自由基不是敵人，是朋友
第二個例子，是一種名叫Palau'amine的橙色天然海綿。我和我的團隊花了10年時間才把它組合在一起。下面我來重點說一下其中一個關鍵反應——氧化反應。你會注意到的是，在這個反應中發生的是在一個特定位置加入一個藍色氧原子並完全控制氧化態。這樣做了之後，我們意識到這種反應具有特定的化學選擇性。事實上，它實際上是一種自由基反應。由於這個發現，我們開始思考其他自由基反應可能在藥物背景下更廣泛地產生影響。
有趣的是，父母會告訴我們要多喝茶，因為茶葉富含抗氧化劑可以清除自由基；學校裡的老師也會告訴我們自由基通常是癌症和炎症等壞事的源頭。但在有機化學實驗室裡，自由基不是敵人，而是朋友，它們能衍生出從前無法想象出的化合物。
這裡列舉三個和自由基有關的例子：咖啡因、奎寧和Chantix。咖啡因可能每個人都攝入過，除了兒童；奎寧，存在於湯力水中（蘇打水添加奎寧），Chantix是輝瑞公司戒菸藥物中的一種化合物。我們發現可以使用自由基來改變這些化合物的結構，在以前認為這是不可能的。比如說，你可以直接取一些咖啡因並將其烷基化或者芳基化，你可以取一些中間體奎寧，並在區域多樣性的位置進行芳基化或烷基化。最後，Chantix也可以用相似的方式，使用自由基來分析和編輯有問題的分子。你可以在非常不尋常的環境中做這些反應，因為自由基與極性中間體不同，自由基並不關心像水這樣的東西。
這個發現打開了一系列重要實驗的大門，我們將一系列試劑進行了商業化，稱之為Diversinates，現在已經在世界各地廣泛使用。自2012年以來，這些分子已經銷往全球數十家公司，發佈了70多項專利，使用這種化合物生產了數千種類似物。我認為大型製藥公司的人們對這個反應真正感興趣的是其中卓越的選擇性。例如，你可以去商店買一些烏龍茶，你可以直接對茶中的咖啡因進行衍生化。你可以使用這種試劑，用塑料勺將其加入紙杯中，加入一點簡單的工業氧化劑，將其放在攪拌器上過夜，到第二天早上再看這個薄層色譜（TLC）板，會發現你已經把原本存在於茶水中的咖啡因進行了衍生化。
對於藥物化學家而言，這意味著可以達到卓越水平的化學選擇性。也就意味著可以將已到後期的臨床前候選藥物進行多樣化，在以前這需要很多的測序。正如我之前提到的，我們發現這些試劑具有非常好的使用水平，導致每週都促成很多專利。有一家公司剛剛使用這些試劑申請了多樣化的新專利，它依賴於自由基化學。
合成化學已經沒有驚喜了嗎？當然不是
我常常會被問到一個問題，就是“合成科學是否已經成熟”？ 它是一個現在只剩工程的領域，沒有什麼新的東西可以被發現了嗎？
讓我用事實來回答這個問題。酰胺鍵的形成是有機化學中最古老、最無聊也是最常用的反應。70多年來，這個反應每天會被化學家使用無數次。因此，如果合成化學已經成熟，你會認為這裡沒有什麼可被發現了。但我們重新審視了酰胺鍵形成，並思考是否有可能攔截成為氧化還原活性酯的關鍵中間體。假如不是通過添加使其脫水的親核試劑，而是直接把一個電子加到同樣的中間體，致使這個化合物變成之前從未見過的完整多樣化合物的前兆。
因此，我們展示瞭如何通過失去二氧化碳轉移酰胺鍵的形成，而不是失去水分。該反應的實用性與酰胺鍵形成相當。例如，我們可以去當地超市購買一些生物素（Biotin）。生物素存在於所有的食物中，也存在於所有的維生素中。你可以在形成標準的酰胺鍵時進行脫羧碳-碳鍵的形成，只需使用膠囊中純度只有4%的粗生物素。我們建立了這些反應，我自己吃了一點這個生物素，以確保它是沒問題的。我們並排建立了這些反應並在反應結束時檢查HPLC，發現它實際上與酰胺鍵形成一樣好，即使我們用的是整棟樓裡最普通的溶劑和試劑。
因此，以非常簡單穩固的方式重新規劃酰胺鍵形成，促使人們能夠以不同的方式思考如何製造分子。
例如，這是FDA批准的癌症藥物。這種化合物的顯著之處在於它含有硼原子，這是一種非常奇怪的特殊原子，因為它與酶相互作用。通常，藥物化學家需要通過追溯到非常不方便的起始原料來製造這樣的分子，因為它們使用的是基於雙電子的邏輯。如果你使用脫羧偶聯，可以做出完全相同的反應，而且起始原料你已經有了大量供應。因此，你需要像一個化學神經外科醫生那樣進入，去除碳並用硼代替它，這可以用閃電般的速度完成。這是一個在四分鐘內將羧酸轉化為硼酸的反應。大家可以看到銅的顏色從藍色變為綠色，再變成紅色最後變成棕色，從碳到硼的反應在四分鐘內就能完成。
製造分子必須能大規模量產
正如前面提到過的，在“可行性時代”只是製造分子是沒有人在意的，必須是可以大規模合成的方式製造分子。我同事Floyd Romesberg教授研究了被默克集團放棄的一種抗生素，並第一次完成了全合成和藥物化學工作，之後他成立了一家公司，後來被Genentech收購。這條抗生素的合成路線非常漂亮，因為它對於製作類似物非常有用。但是當Genentech的人需要大規模合成時，他們需要一條理想的路線，這條路線會受到保護基操作和官能團轉換的影響，儘管它是從很簡單易得的氨基酸開始。
因此，我們與Genentech公司合作開發了一種路徑，該路徑直接利用生物學中發現的天然氨基酸肽序列來製備Arylomycins，並通過簡單的C-H氧化序列進行製備。以最理想途徑為目標，我們得以能夠大幅度降低商品成本。正如我稍後將展示的，關鍵是使用銅基氧化劑。那些認為合成科學已經成熟的人，市面上有200多篇論文教你你如何能夠做到這一點，但這些方法沒有一個奏效。
因此，我們需要發明一種新的銅基氧化劑，以實現關鍵的碳-碳鍵的合成。這樣做的效果是，我們能夠將這個反應規模進行放大，它已經達到了到非常大的規模，Genentech申請了專利，製作成本降低了200多倍，並使Genentech能夠基於我們的Arylomycins從臨床候選藥物進入臨床。因此，現在大家可以使用這種新發明的氧化系統以公斤級規模進行這些反應。
這是轉化化學的一個很好的例子，即在醫學和合成的關係中的化學。
在所有有機化學家的靈魂深處，都有想要製造我之前談到的複雜的天然產物的渴望，如Ingenol和Arylomycins以及此處所示的萜烯。但有機化學家已經錯過了有史以來最重要的單一天然產物——DNA。
也許有機化學家應去研究DNA
有機化學界的開拓者和傳奇人物，Albert St. Moser，在退休前參加過Scripps的調研，他一遍又一遍地對此表示遺憾，他後悔自己的職業生涯一直專注於製造複雜的天然產物，如萜烯和生物鹼。也許所有那些偉大的有機化學傳奇應該將他們的注意力轉移到迄今為止人類最偉大的成就上，即解碼DNA結構，這個分子掌握著生命絕大部分秘密。女士們，先生們，這是一個深刻的化學問題，還沒有任何化學家可以解決。
所以我們實驗室決定不要錯過這個機會，而是試試看像我們團隊這樣的有機化學家如何重新看待DNA及相關化合物是如何製造的。 這次是另一個工業界與學術界的合作。我們團隊中的大多數成員都與工業界合作，因為基礎科學和應用科學與工業攜手並進是非常重要的。這是一種不斷增長的趨勢，我認為這對學生來說非常重要和有教育意義。
可能令所有人感到震驚的是這種FDA批准的名為SPINRAZA的藥物，它目前是一種用於嬰幼兒肌肉萎縮的救命藥物，對於不能移動和瀕死的嬰幼兒來說，確實能夠治癒。
他們將這種稱為反義寡核苷酸的化合物注入其腦脊髓液。半衰期是200天，它基本上消除了伴隨這種疾病的各種病症。這種有趣的寡核苷酸的驚人之處在於它目前作為一種一萬三千種異構體的混合物銷售。他們的顧客，即患者，每年必須支付一百萬美元才能服用這種混合的化合物。你可能想知道這怎麼可能？答案是，核心有機化學家一直沒有解決這個問題。為什麼這種化合物有這麼多的非對映異構體？答案來自於觀察結構，你會注意到這不是磷酸二酯骨架，是由磷酸二酯結合在一起。相反，這些都是由磷酸鹽、硫代磷酸鹽共同連結在一起的。這的確是30年前的化學發明。
這樣正常的序列被注射到人體後。如果他們沒有那個含硫結構，將立即被生物體吞噬，因此即失去所有臨床醫療使用效果。硫原子的摻入使得這些化合物穩定、可駕馭並且可以施用於臨床。唯一的問題是，加入一個硫原子會使化學挑戰難度增加十倍，因為猜猜怎麼樣，這些磷原子現在有一個對稱點。它們是手性的，它們可以是右手形式或左手形式。現在化學家們需要找到解決這個問題的方法。
讓我們退一步思考，DNA序列是如何製造的，我們的寡核苷酸是如何構建的。這是一段非凡的歷史，可以追溯到1955年託德勳爵首次合成了磷酸二酯。他表明五價磷是實現這一目標的關鍵。 然而不幸的是，五價磷的反應活性，即時它是更穩定和更活潑的化合物，但反應的活性還不夠高。因此，在1976年，Carruthers發明了一種利用三價磷化學，來快速構建磷酸二酯骨架的方法，三價磷是磷的另一種價態氧化態，不幸的是它更加不穩定，但反應活性更高。
三價磷成為工業標準。結果就是，整個產業接受了這項技術和它增強的反應活性，並建立了使用這種技術所需的所有機器。直到今天，沒有人真正質疑過它。它極其不方便，而且在過去的三十年裡，沒有任何重大的進展。現在，我們認為這是讓有機化學解決這一問題的絕佳機會，於是我們回過頭來重新思考這個問題。
我們在這方面有一個戰術優勢，因為我們什麼都不知道。在科學領域中，這通常是很好的開始。通常，如果你知道得太多，就會阻礙你的創造力，就像小孩子往往比大學畢業生更有創造力。如果你看到這種磷化學，你就知道那絕對是一場噩夢。每一步都涉及對水敏感且對空氣敏感的腐蝕性試劑，想象一下必須穿著如宇航員來做化學實驗。這基本上就是機器允許你完成的事情。 除了其中一個步驟，其他所有的步驟都完全沒有價值。他們沒有達成任何目標。事實上，所有紅色的步驟都不具備戰略性。唯一有用的步驟實際上只是構建了一個磷氧鍵，但行業裡的每個人都繼續以極大的成本和不便來合成，他們根本沒有質疑過它。
我們決定質疑它，並解決這個問題。我們決定像Elon Musk所說的那樣尋找簡單的解決方案。在這項工作中，我們非常幸運地與百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)合作。這是一次非常棒的合作，我們在過程中不僅和化學家合作，也有藥物化學家和生物學家，一起攜手，找到可放大、實用、穩固和可靠的解決方案。這就是我們所做的。
我們想要做的第一件事是避免三價磷。我們不想處理任何對空氣敏感或對水敏感的化學物質。我們要做的第二件事是避免任何類型的保護基。這些基團是額外地加到一個分子上，需要至少兩個額外的步驟才能使用這個分子。
接下來，我們想要克服反應活性障礙，即增強與五價磷的反應活性的問題。這是另一個我們領域的教條，人們一遍又一遍地說不能解決。最後，我們需要穩定實現高度保真的手性傳遞：如何控制磷立體化學的右手或左手，並以一種易於操控的方式進行自動合成。之後我們開始行動。這是幾周前發佈的，它已經由BMS申請專利。
我簡單告訴你我們發明了什麼。我們稱之為磷-硫聯合試劑，簡稱PSI，Ψ。PSI讓你得到結晶性中間體，完全繞過三價磷並達到與20世紀70年代相同的反應水平，但具有50年代報道的原始方法的簡潔性。所以Ψ是一個模塊化的構建體，我們通過改變模塊的離去基團，我們可以改變反應，通過改變手性骨架，我們可以改變手性傳遞。
我們選擇了一種非常簡單的試劑，它實際上來源於食物。檸檬烯。每個人都吃過檸檬烯，只要你吃過早餐、午餐或水果。它在中國到處都是，你可以幾塊錢就可以買上一克。是一種基於五價磷構建體的極其簡單的試劑，現在可以讓你可靠地加載核苷並將它們偶聯，形成具有非常重要的硫代磷酸酯鏈接的寡核苷酸，硫代磷酸酯連接具有完全可控、高產率和保真度。使用的規則非常簡單並且可以預測，右手或左手形式的對映體現已商業化，如你所見，百時美施貴寶在不斷使用這種試劑來製造二核苷酸，即使是大規模也沒有任何問題。
一天做一個或十天一個？哪個好？
所有類型的親核試劑中不僅可以使用醇，而且還可以使用胺和酰胺。你可以抨擊另一個問題，一個在現代醫學中非常重要的問題，那就是現代醫學是免疫療法和免疫腫瘤學的新途徑，它被稱為STING途徑，它基本上可以武裝你的免疫系統去攻擊腫瘤。問題在於這些分子需要實際產生這些影響，並且STING是多步合成，其完全不可靠並且不能大規模生產，因為它們都使用三價磷。結果就是理想性低，並且混合了許多不同的產物。形成鮮明對比的是，五價磷可以讓你完全改變局面，製造出具有高理想性和完全可控的立體化學的相同的化合物。
這是藥物化學家的一個例子。這是一場名副其實的陸地戰爭。除了其中幾個步驟之外的所有步驟都完全是浪費。一位化學家需要兩個半星期才能製造一種化合物。與之形成鮮明對比的是，磷-硫聯合試劑系統允許你通過簡單地使用偶聯反應，在一天內即可製造10種化合物。大家看這裡這個天然的二醇，你可以直接採用天然的二醇，通過大環化反應進行非常簡單地環化，你可以完全控制立體化學。你會選擇使用哪種方式，花一天時間獲得一種化合物然後製作10個，或者花費兩週半的時間來獲得化合物的混合物，而且一次只能做出一個。
回到寡核苷酸合成的例子上。當然了，如果你能夠徹底改變寡核苷酸合成，那將極大地實現量產。事實上你可以。使用五價磷試劑，你可以在實驗臺上使用簡單的試劑進行這些反應。 看看HPLC，是隻有一種化合物的純度，而不是雜亂的混合物。即使是最簡單的試劑和設備，這些反應也可以完成。事實上，你現在可以使用標準的肽合成儀制作寡核苷酸，這種合成儀量大，價優，或者用寡核苷酸合成儀。我們相信這將改變人們在工業中製造寡核苷酸的方式。 它清楚地提醒人們，有機化學能夠改變它接觸到的任何領域。
今天我簡單講了一些我們實驗室中體現了醫學和合成關係的一些項目的例子。我們稱之為轉化化學。我談到了自由基，以及它們帶來的關於有機分子組合方式的新思考。最後，我談到了生物分子合成時代的理想。不管你在研究生物鹼、一種肽、寡核苷酸、生物製劑、小有機或是香水，都無所謂。有機化學、合成有機化學會影響所有這些領域甚至更多領域。
本次演講最重要的一點，我要感謝那些參與這些工作的人，多年來的一大群辛勤工作的學生和博士後。其中有許多來自中國，他們都為這些項目做出了貢獻，我永遠感激他們。
我也很感謝未來論壇給我這個難得的機會。
來源 | 未來論壇(ID: futureforum）
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