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《轉》譯
《轉》譯是轉化醫學網原創編譯類品牌欄目， 重點關注基因檢測、細胞治療、體外診斷、精準醫療等轉化醫學領域，旨在傳遞國外新技術、新動態，同時圍繞這些領域的知名企業、專家觀點、商業模式等也是《轉》譯關注的重點。
1995年，科學家成功克隆乳腺癌易感基因BRCA1和卵巢癌易感基因BRCA2，並將癌症基因檢測手段首次應用於臨床，預示著遺傳學將在治療決策上發揮重要的作用。攜帶任一BRCA1或BRCA2突變的女性（同時有乳腺癌或卵巢癌家族史）患乳腺癌或卵巢癌的風險遠高於一般人群。而現在，這些女性中有人選擇提前切除自己的乳腺和卵巢，避免惡性腫瘤發生。
在過去的幾十年裡，科學家們逐漸意識到，大部分腫瘤是由基因的異常引起的。遺傳學分析已成為很多惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌、結腸癌等）的常規診斷流程，因為這些信息可能為治療提供指導。科學家們也開發了不少針對一些常見突變的藥物。
但仍有很多癌症相關突變，目前並沒有針對性的藥物治療。事實上，這些突變在癌症發生過程中起到的具體作用尚不清楚。雖然不同類型的癌症DNA檢測揭示了大量可能相關的基因突變，但真正能為醫生的治療決策提供指導的信息卻是少之又少。目前，美國FDA只批准了29項針對特定突變的基因檢測，這些檢測的結果可以對治療決策產生直接的影響。
幾個大型研究機構正致力於發現更多可以作為藥物靶點的基因突變。奧巴馬總統也於今年宣佈啟動“國家癌症登月計劃”（NationalCancerMoonshot），投入10億美元用於推動這類靶向藥物的研究。但要實現這一宏大的目標，仍有很長的一段路要走。“我們正處在一個轉型期。”國家癌症研究所（NationalCancerInstitute，NCI）癌症流行病學和遺傳學部門主管StephenChanock評價道。
驅動突變vs乘客突變
能引發癌症的基因變異可分為兩大類。一種是生殖系突變，是病人從父母那裡遺傳而來的。另一種是體細胞突變，是由於衰老、吸菸和其他環境因素的作用，病人自發產生的基因變異。遺傳性DNA變異通常會引起侵襲性極強的腫瘤，包括一些兒童期癌症，不過這些生殖系突變相對來說比較少見。大部分癌症起源於體細胞突變。
大部分體細胞突變是無害的，很多突變甚至可以被機體自身的質量控制體系修復。但某些體細胞突變卻是害群之馬，使細胞開始不受控制地分裂。有害的突變通常會產生變異的蛋白，這些蛋白或是可以促進DNA的大量複製，或是失去了原本可以阻止細胞分裂的功能。
研究者們把那些對腫瘤的生長和生存有重要作用的基因突變稱作“驅動突變”（driver mutation），而那些看起來並不重要的基因突變稱為“乘客突變”（passenger mutation），這些突變好像只是搭了一段順風車。每種類型的癌症分別需要多少個驅動突變尚不清楚。一項研究顯示，驅動突變的數量少則2個，多則8個，而另一些研究則發現，癌症的發生通常需要多達20個驅動突變。
初期成果
儘管要識別特定腫瘤中哪些基因突變起到重要的作用十分困難，上個世紀90年代研究者們在靶向治療方面還是取得了一些突破性的進展。早期的進展包括甲磺酸伊馬替尼（商品名是格列衛），針對慢性粒細胞性白血病的一個常見驅動突變，和曲妥單抗（商品名是赫賽汀），可治療HER2突變的乳腺癌患者。其他靶向治療的藥物也隨之應運而生。
過去的3年裡，肺癌患者常規篩查ALK基因的突變。其中7%的病人由於遺傳變異，ALK基因和另一個基因發生融合，產生變異的蛋白，從而驅動腫瘤的發生。靶向阻斷這一異常蛋白的藥物能有效減緩疾病進展，療效明顯優於傳統化療。但ALK基因正常的病人服用抗ALK藥物沒有任何獲益。
常規基因檢測也是黑色素瘤病人的福音。將近一半的病人攜帶BRAF基因的突變，這一突變可促進腫瘤的擴散。發生轉移的黑色素瘤病人通常只能存活5.3個月。2011年，FDA批准了第一個針對BRAF變異蛋白的藥物。近期一項研究顯示，將近80個黑色素瘤轉移的病人對靶向藥物反應良好，平均存活期延長到2年。
有時候，發現某一特定的突變，可以使醫生避免使用某些藥物。因為這些基因突變可以使特定藥物失效。比如結腸癌患者若存在KRAS或者NRAS基因突變，就會對某些藥物沒有反應。
儘管目前已經取得了一些進展，未來仍有很多困難有待克服。發現癌症中的遺傳變異還不夠，必須要找到那些對癌症的生長和生存至關重要的變異。我們還需要研發用於篩查突變的可靠檢測手段以及針對這一突變的治療方案。要做到這些並不容易。此外，除了找到那些驅動突變，研究者們還需要知道在驅動之後，還有哪些突變參與了後續的過程。在腫瘤生長的過程中，可能會出現新的突變。每一輪突變，都要重新區分驅動變異和乘客變異。當一種藥物失效，醫生可以根據後續的基因檢測結果，選擇新的靶向藥物。
要研發阻斷驅動突變的藥物也絕非易事。有些變異蛋白就在癌症細胞的表面，藥物很容易到達。但有些變異蛋白則處在細胞的深處，而能夠進入細胞的藥物通常很小，不足以粘附在它們的靶向蛋白上。這使得很多常見的驅動基因，如p53、RAS和MYC，至今沒有有效的靶向藥物。
而那些能成功阻斷體細胞突變的靶向藥物通常只能延長較短的生存時間。針對某一特定驅動變異的藥物可以使腫瘤縮小，但那些對藥物抵抗的細胞可以繼續增生，產生新的腫瘤。而原來的藥物對這一新腫瘤束手無策。因此，某些癌症，像HIV一樣，需要多種藥物聯合治療。不過，每增加一種藥物，就會增加相應的費用和潛在的副作用。研究者們需要找到最佳的治療方案。
很多體細胞突變十分罕見，也阻礙了實驗室成果向臨床應用轉化。某些突變只存在於不到1%的某癌症患者中。如果要評估某個藥物是否可以靶向治療這些突變的患者，必須進行臨床試驗，但要想找到足夠數量的病人願意並且能夠參與試驗，需要很長的時間。
新方向
這些挑戰促進了研究方法、藥物設計、基礎設施的改進，以加快精準醫學的進步。這些方法也融合了觀念的更新。以前，癌症是由首次出現的部位來定義的，如首先出現在乳房的叫乳腺癌，出現在肺部的叫肺癌。但現在人們發現，在身體某一部位的某種癌症的驅動突變，有時候也可以出現在身體另一部位的癌症中。
根據部位和基因來定義癌症，使治療方法不再受到傳統的限制。既往用於某種癌症的藥物可能也對同一驅動突變引起的另一種癌症有效。比如，曲妥單抗和拉帕替尼本來用於HER2突變的乳腺癌患者。當攜帶同一突變的晚期結腸癌患者服用這些藥物後，將近一半的病人存活期長達一年左右，這是極其少見的。儘管類似的關聯比較罕見，但也意味著我們確實應當重新考慮癌症的標準定義。
2015年8月，NCI啟動了一項名為MATCH的臨床試驗。這項研究將招募840個志願者，旨在為醫生提供更多信息，如何根據腫瘤的遺傳學信息選擇藥物治療方案。該研究將對5000個腫瘤樣本的DNA進行測序，尋找可疑的突變，選擇相匹配的靶向藥物。試驗開始時，共有10種基因-藥物組合，現在已增加到24種。符合條件的病人會使用其中的一種藥物治療。與此同時，美國癌症研究協會也投入2百萬美元，開始一項為期2年的項目GENIE。該項目將收集來自美國和歐洲7大癌症中心數千名病人的腫瘤基因譜和臨床信息。該項研究數據有多重用途，包括髮現更多適用於靶向治療的基因突變，尋找有助於腫瘤診斷和分期的生物標誌物等。
這些努力預示著未來有望根據遺傳學特點為癌症患者提供個性化治療。但目前仍有聲音質疑這些努力需要多久以後才可能產生真正有價值的成果。此外，如果製藥公司將重心轉移到其他頗有前景的治療方法（如免疫療法）上，推動癌症靶向藥物研發的力量也會大大減弱。目前，精準醫療的夢想和現實之間仍存在著令人沮喪的鴻溝。
END
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