最近，贺建奎先生的“基因编辑婴儿”在网络上吵开了锅，一下子，基因行业又被推到了风口浪尖，a股相关概念股票也是应声下跌。不过，这次出现的基因编辑在基因行业应该算是冷门科目了。在基因行业，最热闹的非基因测序莫属，今天，我们就来简单了解下基因测序。（贺建奎先生旗下就有一家研究三代测序仪的企业——瀚海基因，在业内也是响当当的存在）
基因，人类生存的密码。早在19世纪60年代，遗传学家孟德尔，提出了生物的性状是由遗传因子控制。不过，当时的人们没意识到，这一遗传因子是什么。1909年，丹麦遗传学家约翰逊正式提出“基因”概念。20世纪50年代，沃森和克里克提出DNA双螺旋结构，人们意识到基因的本质，即具有遗传效应的DNA片段。随着基因的发展，一门新兴科学，基因测序诞生了。
基因测序，指通过测序设备，对DNA分子的碱基排列顺序进行的测定，即测定和解读DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）四种碱基的排列顺序。基因测序的方法，围绕着通量、读长、精确度，已经进行了三代更迭。这里稍微做下科普。读长指的是测序反应所能测得序列的长度，如果DNA序列长度高于读长，那么必须把DNA序列分割成长度在读长以内短序列才能测序。一代测序双脱氧链终止法(Sanger法)的读长是1000bp，二代测序较低为50bp-300bp，三代可以达到5000bp以上，最长读长甚至能达到20kb，较长的读长也正是三代测序最大的优势所在。通量指的是单位时间内所能产生的数据量，这个概念乍听起来有些抽象，其实这是一个测序速度、测序数量的综合体现。二代测序测序效率大幅提升，不仅在于测序速度的提高，更重要的是能同时对几百万条序列进行测序，这也就是二代测序的别称高通量测序（NGS）的由来。类比流量=流速*横截面积，通量=测序速度*同时进行的测序反应数量。 以一台双flow cell的Hiseq2500为例，一次运行27小时产出的数据量就多达60G，相当于20个人的完整基因组！
有了这门技术，那么它能成为一门什么样的生意呢？
诺贝尔生理学奖获得者，利根川进博士说过除了外伤，一切疾病都与基因有关。换句话说，一个人生病，可能是基因的后天突变，可能是正常基因与环境相互作用，也有可能是遗传基因的缺陷导致的。以遗传基因的缺陷来看，最具有代表性的疾病，叫做：唐氏综合征。唐氏综合征，是影响新生儿健康的重大杀手，学名“21-三体综合征”，病因是患儿的染色体中多了一条21号染色体。临床表现为严重智力障碍、特殊面容（如耳位低、眼距宽、眼裂上斜、张口吐舌）、心脏畸形等。据2012年《中国出生缺陷防治报告》报道，我国出生缺陷发生率为5.6%，每年新增缺陷90万例，其中“唐氏儿”每年出生约25000例。目前，唐氏综合征并没有特别行之有效的治疗方法，只能以预防为主。怎么预防？传统孕早、中期的生化筛查（俗称“唐筛”），侵入性产前诊断，如绒毛穿刺、羊水穿刺、脐血穿刺染色体分析能够获得准确的诊断。但是，羊膜腔穿刺有0.5~1%的流产风险，而脐血穿刺的流产风险更大，所以，很多孕妇不愿接受这类检查。随着科技的发展，终于，一种新的检测手段出现了：“无创产前基因检测”（简称：NIPT），只需抽取几毫升的母体静脉血，直接检测血浆中胎儿的游离DNA，并检测胎儿染色体是否异常，准确率高达99%。而在这个检测手段背后就是基因测序。其实，不仅仅是产前检测。这个技术应用场景极广，还能应用在癌症预防、科研等方面。比如，著名影星安吉丽娜·朱莉，就因检出BRCA1基因突变，提前接受预防性乳腺切除，以降低患癌风险。不难看出，未来的基因测序一定是门好生意。
别看现在平常人家都可以用得起这项技术，其实最初，做一个基因测序的花费对普通人来说基本算是天文数字咯，据了解，1990年代，第一代基因测序技术诞生，做一次基因测序，需要耗费30亿美元，，耗时13年。到了2006年，全基因组测序的花费降至了2000万美元；2007年，二代测序技术诞生，并将全基因组测序的花费进一步降低至200万美元；2008年，在二代测序技术的推动下，全基因组测序成本降至20万美元；2010年降至1万美元以下，彼时，进行全基因组测序的时间成本已经从11年下降到了数周时间。
从2005年第一代测序仪Roche454单次产生400MB的基因序列文件，到2010年第二代测序仪IlluminaHiseq2000单次产生200GB的基因序列文件，基因测序的速度在短短五年内就提升了500倍。“其实在2008年之前，由于进行全基因组测序的花费高、耗时长，二代测序的市场我们常常称之为科研市场，也就意味着这项技术在那时是不具备普及性和临床使用价值的。”
不过，有幸的是，在基因测序界，存在一个“超摩尔定律”：随着时间推移，测序成本大幅下降，第一代测序，成本为30亿美元；第二代测序，成本为35万美元；第三代测序，成本约为100美元。这种成本大幅下降的现象，业界称之为以“超摩尔定律”的速度下降。摩尔定律，原本是IT领域，对于价格不变，集成电路上可容纳的元器件的数目，约每隔18-24个月便会增加一倍，性能也将提升一倍。正是因为如此，高大上的基因测序终于能够走入平常百姓家。
50年时间，基因测序的技术，就迭代了三代：通量，从最初的0.2Mb/run到现在最高的50Gb/run,足足提升了2.56万倍；读长，从最低的50bp到现在最高的10000bp，足足增加了2000倍；时间，从最开始的13年到现在一周以内。而今，最高的通量，已经达到TB级别。
技术难度高，医疗用途广，可以说是对基因测序这门生意的特点，典型的朝阳行业。既然是朝阳行业，基因测序的未来又有什么是可以想象的？“在基因检测领域的下一个兵家必争之地就是癌症和产前筛查。事实上，早在2015年，中国就已经变成了仅次于美国的第二大测序市场，其中很多客户都来自于民营企业。”在前端测序市场，尽管目前三代测序还未在国内得到发展，但更多企业已经将目光放至了更为先进的四代测序市场。
相比于前面三代测序技术，第四代测序技术是真正实现单分子检测和电子传导检测相结合的测序方法，完全摆脱了洗脱过程、PCR扩增过程。作为最有希望实现1000美元基因组甚至100美元基因组的技术，纳米孔技术具有超高读长、高通量、更少的测序时间和更为简单的数据分析，实现了从低读长到超高读长、从光学检测到电子传导检测的双重跨越。
在2014年6月，罗氏公司以3.5亿美元价格收购了涉及四代测序概念的美国纳米孔测序公司GeniaTechnologies；与此同时，罗氏公司联合风投再次共同投资美国纳米孔测序公司StratosGenomics1500万美元。罗氏公司还与IBM公司共同研发固态纳米孔技术。而Illumina和Lifetech也在着力发展或投资纳米孔测序技术。
回归国内，去年华大基因曾在全球发布了一款基因组数据分析云计算平台服务产品——BGIOnline，并携手阿里云合作。据了解，该平台的主要功能定位为对海量的新一代测序数据进行分析、存储和共享。阿里云高级专家孟方介绍，BGIOnline平台通过阿里云提供的混合云部署模式可以解决华大内部客户高速低延时的数据传输需求，并使得华大基因的数据存储、分析计算可以降低成本。“我们的目标是使用具有自主知识产权的测序仪和云端分析平台，在24小时内完成一个人从全基因组测序、分析到解读的全过程。虽然面临着不小的挑战，但生命的价值值得我们为之努力。这样的努力势必会使中国在未来数十年在生命科学、生物产业获得持续增长的强劲动力。”华大基因股份有限公司CEO尹烨表示。
可以看出，无论是技术还是服务，基因测序都会在我们中华大地上蓬勃发展。
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