近年来，PD-L1/PD-1抑制剂领衔的免疫治疗在淋巴瘤掀起多次波澜，疗效十分令人瞩目。但淋巴瘤相对于其他肿瘤，门下亚型无数，亚型间特征各有不同，方案与疗效也多有差异。目前获批的PD-L1/PD-1抑制剂的适应症主要集中在霍奇金淋巴瘤与纵膈大B细胞淋巴瘤。
对于套细胞淋巴瘤（MCL）与慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）目前仍无太多好消息。对于这3种淋巴瘤而言，针对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）的靶向药物仍是十分重要的治疗手段。自2013年第一代BTK抑制剂伊布替尼获批以来，目前也是好消息频传。
BTK抑制剂作用原理
BTK是B细胞受体信号通路的关键激酶。对于淋巴瘤而言，BTK参与了B细胞的发育成熟。BTK障碍常导致严重的免疫缺陷，如骨髓中祖B细胞增殖扩大，B细胞发育阻滞，外周成熟B细胞严重不足等。
由于B 细胞相关的肿瘤往往存在B细胞受体信号异常活跃，该信号通路即包括BTK。BTK抑制剂可通过持续抑制BTK ，从而阻断B 细胞肿瘤中异常活跃的细胞信号传导 ，最终发挥抗B细胞肿瘤的作用。MCL、CLL与SLL都是B淋巴细胞相关的淋巴瘤，因此BTK抑制剂对此类淋巴瘤有较好的治疗效果。
一代BTK抑制剂——伊布替尼
伊布替尼是全球第一个获批上市的BTK抑制剂，于2017年在中国上市，批准用于复发或难治的MCL、CLL与SLL。
对于复发或难治性MCL患者，研究数据显示伊布替尼单药治疗，平均15.3月后客观缓解率达到68％(21％完全缓解，47％部分缓解)，中位缓解期达到17.5个月，中位无进展生存期为13.9个月。发表Lancet杂志的另一项复发或难治性MCL伊布替尼研究结果提示首次复发后即选择伊布替尼疗效更佳（伊布替尼单药治疗中位无进展生存期为15.6个月，中位总生存期为30.3个月。首次复发后使用的患者，PFS可延长至25.4个月, OS 延长至42.1个月）。
对于复发或难治的CLL/SLL患者，一项在中国发起的以CLL/SLL亚洲患者为主的国际多中心Ⅲ期研究报告显示：中位随访18个月，伊布替尼无进展生存率高于利妥昔单抗（75% vs. 11.9%），总生存率也同样高于利妥昔单抗（79.8% vs. 57.6%），且伊布替尼安全性良好，不良事件多为1或2级。
二代BTK抑制剂——Acalabrutinib
Acalabrutinib 作为第二代BTK抑制剂，于2017年获美国食品药品监督局（FDA）加速批准用于二线治疗成人MCL，为继依鲁替尼之后全球第2个上市的BTK抑制剂。国内目前尚未上市。
对于复发或难治的MCL患者，Acalabrutinib 的ACE-LY-004研究显示，Acalabrutinib单药治疗客观缓解率达81％，其中40％完全缓解，12个月的PFS和OS率分别为67％和87％，不良事件的发生频率和严重程度均较少，常见的不良事件主要为1或2级，包括头痛，腹泻，疲劳等。
二代BTK抑制剂——赞布替尼（Zanubrutinib，BGB-3111）
赞布替尼（Zanubrutinib）由国内研发，为具有自主知识产权的第二代 BTK 抑制剂。目前正在国内审批中，递交申请上市的适应症为：治疗复发性或难治性MCL，以及用于治疗复发性或难治性CLL/SLL。其中针对MCL的上市申请于2018年8月29日获得受理，11月15日被纳入优先审评。
Zanubrutinib作为单药治疗复发性或难治性MCL的关键性2期临床试验结果显示，客观缓解率为83.5%，其中完全缓解率为58.8%，部分缓解率为24.7%。
国内正在进行的相关研究
除一代BTK抑制剂伊布替尼目前已在国内上市外，二代BTK抑制剂目前国内无已上市的药物。距离上市最近的赞布替尼于去年递交申请，仍在审批中。对于复发或难治性MCL、CLL及SLL患者而言，如想尝试第二代BTK抑制剂目前可选的方案为海外购买Acalabrutinib或参与国内相关的临床研究。
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