导读
一种可以将抗血栓作用与出血风险分开的新型抗血小板药物显示出良好的临床初步结果，这为开发治疗急性缺血性卒中药物带来了新希望，这类药物可抑制血小板聚集但不引起出血。该药物——ACT 017（Acticor-Biotech公司）是一种基于抗体的化合物，通过精确靶向血小板中发现的称为血小板糖蛋白VI(GPVI)的蛋白质来抑制血小板聚集(或聚集)和凝块形成，这种机制完全不同于任何现有的抗血小板药物。该研究于4月18日在线发表于ARTERIOSCL THROM VAS上。
研究简介
该研究涉及36名健康受试者（23名女性和13名男性），年龄22~65岁，分为六组。在每组中，6名受试者在6小时内接受不同剂量的药物静脉输注（范围从62.5mg到2000mg）。总剂量的四分之一是在15分钟内给药，其余剂量在5小时45分钟内给药。
结果显示所有剂量的药物耐受性良好，无严重的副作用。值得注意的是，该药物没有明显延长出血时间，这是表明出血风险增加的标志。该研究还表明，治疗效果的程度和持续时间具有剂量依赖性，以2000mg的剂量达到最大有效性和持续时间。最常见的副作用是轻至中度头痛和头部不适，但这在研究期间得到解决。
图1 ACT 017在健康人体内的药代动力学
图2 抑制胶原诱导的血小板聚集的作用
图3 ACT 017不影响血小板计数和GPVI的表达
专家评论
1. MartinJandro-Perrus 教授
MartinJandro-Perrus 教授（主要研究者之一）表示，GPVI对于急性缺血性卒中病理性闭塞血栓的形成非常重要，但是这种蛋白似乎并不是生理止血所必需的。它对创伤后发生的自然血凝块没有重要作用。脑卒中或心肌梗死时的血栓闭塞与正常止血时发生的血栓不同。目前面临的挑战是找到一个比自然止血凝块更重要的目标。她认为已经在GPVI中找到了这样的目标。
2. Jandrot-Perrus教授
Jandrot-Perrus教授（主要研究者之一）表示，目前的研究结果令人兴奋，但这项研究是在健康者中进行的。如果我们能证实这种药物确实不会增加实际卒中患者的出血风险，并能改善再通和再灌注，这将是首次证明有可能将抑制血小板的有益作用与有害影响区分开来的研究。
她还指出，对验证使用这种方法鼓励采用类似于这样的观察性研究，即有GPVI自然缺陷的个体似乎没有经历大出血。这类人群被报道轻微出血的发生率增加，但并没有严重的出血风险，因此在人群中有证据表明GPVI缺乏是无害。第1期的研究还提供了关于设计进一步试验所需的最佳剂量和输注持续时间的药效学和药代动力学信息。第2期的第1阶段研究正在开始，将调查药物在急性缺血性卒中患者中的使用情况，如果符合条件，他们也会接受溶栓治疗和血栓切除术。其基本原理是ACT 017有望提高溶栓效果。
闭塞性血凝块是由纤维蛋白和血小板组成的。溶栓会破坏闭塞性凝块中的纤维蛋白，但血小板在纤溶部位的聚集导致血小板血栓的形成。给予ACT 017可以防止早期这种继发性血小板血栓的形成。尽管抗血小板药物如阿司匹林或氯吡格雷可用于MI患者的溶栓治疗，但到目前为止，由于颅内出血的风险增加，这对于急性缺血性卒中患者来说是不可能的。因此，在急性缺血性卒中患者确实需要安全的抗血小板药物。
此外，她建议对于超过时间窗来不及溶栓的急性卒中患者，这种抗血小板药物也可能有一定的作用。ACT017另一个可能的适应证可以用于肺栓塞患者的溶栓治疗。目前，中至重度肺栓塞患者不能接受溶栓治疗，因为出血风险大于益处，但使用抗血小板药物如ACT017，可能会降低溶栓剂量，从而降低出血风险。
Jandrot-Perrus教授最后总结道，她们的研究结果非常令人兴奋，因为结果表明候选药物的剂量耐受性很好，甚至是未来治疗目标的两倍，且没有任何出血迹象。另一个令人兴奋的发现是，该药物对血小板的作用是迅速的、特异性的，并且在24h内基本上是可逆的。
3. Philip B. Gorelick教授
Philip B. Gorelick教授（未参与这项研究）表示，这是对健康者早期第1阶段的研究，并表明ACT017是一种很有前景的新型抗血小板药物。然而，现在断定ACT017无出血等严重不良事件还为时过早。后续的研究，尤其是老年患者和卒中患者，将成为未来监管部门批准该药物的主要障碍。
参考文献：
[1] Voors-Pette, C, Lebozec, K, Dogterom, P, et al. Safety and Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ACT017, an Antiplatelet GPVI (Glycoprotein VI) Fab. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. doi:10.1161/atvbaha.118.312314.
[2] Novel Antiplatelet Agent May Not Increase Bleeding Risk - Medscape - Apr 18, 2019.
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