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在所有肿瘤中，肺癌死亡率位列全球第一。中国肺癌患病情形更为严峻。而肺癌也是疗效最差的肿瘤之一。
吸烟不仅对肺癌的发生、发展有影响，对肺癌的治疗也加大了难度。吸烟与非吸烟肺癌患者的突变基因不同，吸烟者肺癌的EGFR基因突变率降低，KRAS基因突变率增高，导致对常规抗癌药物不敏感，给临床医生的治疗带来了很大的困难和挑战。
现将陈良安教授在CACP 2018上，深入浅出的解析与《呼吸界》同仁分享。
吸烟者肺癌为何令医生困扰？
1*肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤
在所有的肿瘤中，肺癌死亡率位列全球第一，无论东方国家，还是西方国家。而且在所有肿瘤中，肺癌是疗效最差的肿瘤之一。吸烟不仅对肺癌的发生、发展有影响，对肺癌的治疗也有很大的影响 。
美国肺癌发病率位列所有肿瘤发病率第二，死亡率位列所有肿瘤死亡率第一 [1]。
图1.美国2018年肺癌预计发病率（按性别）：位列第二
图2.美国2018年肺癌预计死亡率（按性别）：位列第一
预计美国2018年共有约15万人死于肺癌，1900~2015年美国每100,000男性或女性的癌症死亡人数，控烟前呈上升趋势，控烟后癌症死亡人数呈明显下降趋势（红色曲线）。
图3.美国1900~2015年每100，000男性或女性的死亡人数
中国的肺癌患病情形更为严峻，2015年中国的肺癌新发733.3万人，死亡610.2万人[2]。
图4.中国2015年肺癌新发和死亡人数
但同美国相比，中国肺癌死亡率没有明显下降[2]。图5中2000~2011年无论男性还是女性肺癌死亡率曲线较平缓。
图5.中国2000~2011年男或女每100,000万人癌症死亡人数
2*吸烟的流行病学数据
目前有超过11亿人吸烟；每年有超过600万人因吸烟死亡；平均每6秒就有一人因吸烟死去；89万人因吸入二手烟死亡。
中国是吸烟人口最多的国家，同时是世界上最大的烟草生产国和消费国。
2012年卫生部发布中国吸烟危害健康报告，我国吸烟人口大于3亿、受二手烟危害人群7.6亿、因吸烟死亡人群达100万、10/13亿，几乎大多数中国人受吸烟困扰！
吸烟的流行病学数据[3][4][5][6][7]
图6.全国5次吸烟现况调查结果
3*吸烟是引发肺癌的首要危险因素
权威性经典研究：
英国科学家Doll和Hill关于肺癌死亡率与烟草消费相关性研究，发现：
1、肺癌死亡率与烟草消费量密切相关；
2、病例组患者重度吸烟比例明显高于对照组；
3、吸烟者发生肺癌的风险是非吸烟者的13倍，吸烟量越高，风险越大。
图7.英国科学家Doll和Hill的研究
图8.英国科学家Doll和Hill的研究
22篇病例-对照研究：
结果均提示，吸烟是肺癌的重要危险因素[8]（图9）。
图9.22篇病例对照研究结果
实验研究表明：
1、香烟烟雾可诱导小鼠产生肺部肿瘤 [9][10]（图10、图11）
图10.香烟烟雾诱导小鼠产生肺部肿瘤
图11.香烟烟雾可诱导小鼠肺部出现各种病理性改变
2、尼古丁对小鼠体内肿瘤的影响 [11]
图12.尼古丁可刺激小鼠体内肿瘤生长
4*吸烟引起肺癌的机制
香烟烟雾中含有4000余种化学物质，其中多种物质致癌 [12]（图13）。
图13.香烟烟雾化学致癌物质
具体机制：气道上皮「损伤」学说，烟雾引起气道-支气管-小支气管-肺泡上皮损伤样改变，逐渐向癌前病变转变 [13]（图14）。
图14.气道上皮「损伤」学说
尼古丁能促进血管再生 [14]（图15）
图15.加入尼古丁后血管再生
吸烟致肺癌机制及遗传易感因素 [15]（图16）
图16.吸烟导致肺癌的主要机制
吸烟肺癌患者的驱动基因改变，吸烟者以KRAS基因突变为主，EGFR基因突变降低，进而导致吸烟者对EGFR抗癌药物不敏感 [16]（见图17）。
图17.吸烟肺癌患者驱动基因
综合167个流行病学研究结果：吸烟肺癌患者肿瘤组织中EGFR基因突变频率低于非吸烟肺癌患者 [17]（图18）。
图18.吸烟与非吸烟肺癌基因突变的167个流行病学研究结果
ALK基因突变 非吸烟者＞吸烟者 [17]（图19）
图19.吸烟与非吸烟肺癌ALK基因突变
KRAS基因突变 吸烟者＞非吸烟者 [17]（图20）
图20.吸烟与非吸烟肺癌KRAS基因突变
中国吸烟者肺癌与非吸烟者肺癌的比较：吸烟者肺癌＞非吸烟者肺癌 [18]（图21）
图21.中国吸烟者肺癌与非吸烟者肺癌比较
5*吸烟者肺癌的临床特征
人口学特征，吸烟者以男性为主，45岁以上患者比例更高 [19]（图22）。
图22.吸烟者肺癌与非吸烟者肺癌的性别、年龄特征
吸烟者肺癌病理类型特征：大部分为鳞癌和小细胞肺癌，吸烟量越大，鳞癌和小细胞癌的比例越高 [20]。
图23.吸烟者肺癌病理类型特征
图24.吸烟者肺癌在不同年龄、性别中不同的病理表现
吸烟者肺癌的临床特征：多为中央型肺癌常见症状；常合并慢性阻塞性肺疾病和肺气肿（图25）。
图25.吸烟者肺癌的临床特征
吸烟者肺癌的影像学特点：以中央型肺癌为主，出现大气道阻塞、阻塞性肺不张、阻塞性肺气肿或者上腔静脉压迫综合征（图26）。
图26.吸烟者肺癌的影像学特点
吸烟对抗肿瘤药物的影响：吸烟通过诱导细胞色素酶P450改变肺癌治疗药物的新陈代谢，加速了药物的药代动力学，产生了更高的药物清除率和更低的药物毒性 [21]（图27）。
图27.吸烟对抗肿瘤药物的影响
吸烟对NSCLC患者术后辅助化疗的影响，吸烟指数大于10包年NSCLC患者术后辅助化疗不能提高总生存率OS值，相反从不吸烟或吸烟指数≤10包年NSCLC患者术后辅助化疗能提高总生存率OS值 [22]。
图28.吸烟指数10包年以上与以下及不吸烟肺癌的生存曲线
戒烟对局限期SCLC同步放化疗的影响：生存曲线延长 [23]。
图29.戒烟对局限期SCLC同步放化疗的影响
吸烟与EGFR-TKIs疗效：
1、吸烟患者较从不吸烟患者的PFS和OS更差 [24]。
图30.吸烟与EGFR-TKIs的疗效
2、吸烟是EGFR-TKIs疗效的重要影响因素，吸烟患者的EGFR突变频率显著低于从不吸烟患者；吸烟患者的KRAS突变频率显著高于从不吸烟患者；而EGFR和KRAS突变是EGFR-TKIs疗效的重要预测因子 [25]（图31）。
图31.吸烟与EGFR-TKIs的疗效
吸烟指数与EGFR、KRAS突变频率相关性 [25]（图32）
图32.吸烟指数与EGFR、KRAS突变频率相关性
吸烟诱导EGFR-TKI耐药机制：包括氧化、磷酸化、甲基化等信号通路导致耐药 [26][27][28][29]。
图33.吸烟诱导RGFR-TKI耐药
图34.吸烟诱导EGFR-TKI耐药机制
图35.尼古丁诱导EGFR-TKI耐药机制
尼古丁抑制EGFR-TKI的作用可能通过nicotinic acetylcholine receptors（烟碱性乙酰胆碱受体，nAchRs）介导。
图36.吸烟诱导EGFR-TKI的耐药机制图
图37.吸烟诱导EGFR-TKI耐药机制
吸烟对肺癌患者治疗的影响：对免疫治疗反应优于化疗 [30]？
吸烟的肺癌患者预后最差 [31]
图39.吸烟的肺癌患者预后
吸烟患者生存时间OS更短 [32] [33]
图40.吸烟患者生存曲线OS
吸烟量越大的患者生存时间越短 [34]
图41.不同吸烟量的生存曲线图
7*控烟是肺癌防治的最好措施
患癌前戒烟，随着戒烟时间延长，患肺癌风险逐渐降低 [35]
图42.患癌前戒烟的患肺癌风险率
患癌后戒烟，能延长肺癌患者的总生存期 [36]
图43.患癌后戒烟的曲线图
近年来全球控烟取得长足进步，烟草控制力度明显增高。
图44.2007~2012年五年烟草控制措施
我国对烟草使用监管尚有欠缺。
图45.全球控烟有成效国家
全球性控烟策略：烟盒警示标语、吸烟风险广告、禁止烟草广告、增收烟草税，推进控烟措施！
参考文献
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专家介绍
陈良安
解放军总医院全军呼吸病研究所所长，解放军总医院肺癌与呼吸病介入诊疗中心主任，中华医学会呼吸病分会副主委，中国医师协会呼吸分会副会长，中华医学会内科学分会候任主委，全军呼吸病专业委员会主任委员，北京医学会呼吸分会候任主委。
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