降低血磷水平已成為近30年來血液透析終末期腎病（ESRD）患者的一大治療目標。最初，臨床關注的重點主要是血磷對繼發性甲狀旁腺功能亢進和尿毒症瘙癢的影響；後來研究者發現，血磷水平與不同腎功能程度的患者心血管疾病都具有相關性。目前，腎病領域學者將血磷控制納為心血管疾病風險管理的一部分——主要干預方法為使用磷結合劑和減少磷攝入。雖然增加血液透析次數可改善血磷控制，但理論和監管方面具有一定的難度，使得該類人群無法應用此干預方法。
Tenapanor是一種腸道鈉/氫交換因子3（NHE3）抑制劑，可減少健康人群的磷吸收和維持性血液透析患者的血磷升高。Tenapanor抑制磷吸收的作用機制為：抑制NHE3，一過性增加腸道內襯細胞中的細胞內氫離子濃度，導致緊密連接蛋白構象變化，從而降低對細胞旁磷轉運的通透性；而該效應對其他離子（鈉除外）或營養素的吸收無明顯影響。腸道NHE3抑制可增加糞便中鈉、水含量，大便稀鬆，排便次數增加。為評估Tenapanor在血液透析高磷血癥患者中的安全性和有效性，來自美國的Geoffrey A. Block研究小組開展了一項3期安慰劑隨機對照試驗，研究結果發表在JASN最新一期。
研究回顧
該研究共納入219名維持性血液透析高磷血癥患者。納入標準為：年齡18-80歲，終末期腎病維持性血液透析3個月以上，血磷水平4.0–7.0 mg/dl，每天至少服用3劑量磷結合劑。入組前患者維生素D和/或擬鈣劑治療穩定至少4周。排除標準為：甲狀旁腺激素> 1200 pg/ml，入組前3個月任一時間血磷> 10.0 mg/dl，連續兩次檢測血清碳酸氫鹽<18 mmol/L，腹瀉/稀便（排便次數≥3次/天），預期壽命<6個月。
入組第1天，研究者隨機給予Tenapanor 3mg（n = 74）、10mg（n = 73）、30mg（n = 72），2次/天治療8周（隨機治療期，RTP）。RTP治療結束後，按照1：1的比例再次隨機給予同RTP期的Tenapanor 劑量或安慰劑，治療4周（隨機戒斷期，RWP）。主要終點為：Tenapanor 組患者RTP和RWP間血磷變化。次要終點：RTP期間血磷<5.5mg/dl的患者比例。
主要結果
共164名患者（75%）完成RTP，其中152名患者（93%）完成為期4周的RWP。Tenapanor 3mg、10mg、30mg三組在RTP間未完成的患者比例相近，分別為23%、26%、26%。RWP間安慰劑組和Tenapanor 組患者在結束前退出的患者比分別為10%和4%-6%。
有效性
RTP期間，Tenapanor 治療的三組患者血磷水平均顯著下降。ITT（intent-to-treat）分析顯示，Tenapanor 3mg、10mg、30mg組治療8周後血磷水平相比基線下降平均值±標準差（SD）分別為1.00±1.73 mg/dl、1.02±1.66 mg/dl和1.19±1.82 mg/dl（圖1A）。RTP期間無劑量-反應關係。RTP期間Tenapanor 3mg、10mg、30mg組血磷水平<5.5 mg/dl的患者比例分別為28.8%-37.7%，24.6%-41.1%和25.0%-40.7%。
圖1 Tenapanor治療組高磷血癥患者血磷水平顯著降低。A：RTP和RWP期間血磷變化，B：治療應答分析。*與基線比較P <0.001；LSM：最小二乘均值
RWP期間，Tenapanor 組和安慰劑組血磷變化具有顯著差異。安慰劑組血磷增加平均值±SD為0.85 ± 1.68 mg/dl，Tenapanor 組為0.02 ± 1.63 mg/dl；最小二乘均值差異：-0.72 mg/dl；95%置信區間：-1.19至-0.25 mg/dl；P = 0.003，圖1A）。
治療8周後，RTP期間的164名患者中有80名患者治療應答（血磷減少平均值±SD為2.56 ± 1.10 mg/dl）。RWP期間治療應答者中，Tenapanor 組和安慰劑組血磷變化具有統計學意義（圖1A）。
RTP結束時血清甲狀旁腺激素濃度相比基線濃度的平均變化幅度較小（Tenapanor 3mg、10 mg、30mg組最小二乘均值差異分別為：+ 1.0 pmol/L，+ 7.3 pmol/L和-24.6 pmol/L），無顯著統計學意義。
RTP結束時三組患者FGF23水平相比基線均降低，尤以Tenapanor 3mg和30mg組最為顯著。
安全性和耐受性
研究結束時，所有組患者的平均排便次數均在正常範圍內（圖2）。RTP結束時，平均排便次數相比基線增加2.8次/周（相當於0.4次/d或每2.5天增加一次）。RWP期間，Tenapanor 治療組患者平均排便次數比安慰劑組增加0.8-2.7次/周。RTP期間，Tenapanor 治療組布里斯托大便形狀分類表評分相比基線高出0.8分，RWP期間Tenapanor 治療組比安慰劑組高0.4-0.9分。
圖4 tenapanor治療組排便次數增加，但健康個體保持在正常範圍內。BSFS：布里斯托大便形狀分類表；BSFS評分為每週平均值。A：排便次數；B：RTP和RWP期間大便軟硬度
Tenapanor 最常見的不良事件是胃腸道不良反應，主要為腹瀉。RTP期間，有18名患者（8.3%）因腹瀉停藥。RWP期間，無患者因腹瀉停止治療。RTP期間很少發生嚴重不良事件，在RWP期間Tenapanor 組無患者發生嚴重不良事件。
小結
該3期安慰劑對照試驗顯示，Tenapanor 可有效降低維持性血液透析高磷血癥患者的血磷水平。不良反應較少見，主要為增加糞便水、鈉含量，排便次數輕度增加（平均沒2.5天增加一次）。
醫脈通編譯自：Efficacy and Safety of Tenapanor in Patients with Hyperphosphatemia Receiving Maintenance Hemodialysis: A Randomized Phase 3 Trial. JASN. April 2019, 30 (4) 641-652.
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