上周，宾夕法尼亚大学(UPenn)证实，他们将基因编辑和CAR-T结合治疗了两名癌症患者 。目前，判断这种治疗是否对这两名患者有益还为时过早，但该团队希望“在适当的时候”在会议或期刊上发布第一批结果。
（图片来源：The American Society of Mechanical Engineers
这标志着基因编辑技术首次登上美国临床，这经历了一个漫长的过程。早在2016年年中，该团队就已经获得了美国食品和药物管理局的批准，可以推进他们的试验。然而，直到2018年初，他们才谨慎登记该试验。
那么为什么要采取预防措施呢?可以说，UPenn和基因编辑背后的历史是复杂的。
在世纪之交，当对基因编辑寄予厚望时，宾夕法尼亚州立大学为一位名叫杰西·盖尔辛格(Jesse Gelsinger)的18岁病人进行了大胆的基因治疗，最后他死了。
盖尔辛格的死现在被广泛认为使基因治疗倒退了几十年。随后对该试验的调查发现了多个问题，包括对治疗动物的副作用的数据报道不足和存在许多利益冲突。
显然，很多事情都取决于新的事情发生之后再来评判。盖尔辛格的悲剧给我们带来警示，然而，CRISPR与CAR-T的联合也许会带来新的转机。
西雅图阿尔秀斯生物医学研究所(Altius Institute for Biomedical Sciences)的基因编辑专家Fyodor Urnov博士表示:“2019年将是基因编辑走向临床的一年，全世界将看到CRISPR能真正做些什么。”
它是如何工作的？
尽管UPenn的研究标志着CRISPR在美国首次涉足人类领域，但在美国，这项技术实际上处于次要地位。
目前主要的疗法是CAR-T，这是一种革命性的治疗癌症的方法，通过巧妙的基因改造“升级”人体的免疫细胞。2017年，诺华公司的Kymriah首次被FDA批准用于治疗儿童难治性血癌。
医生提取病人自己的T细胞，T细胞是一种白细胞，通常作为身体对抗癌症和感染的监测者。癌细胞最终学会躲避T细胞，同时将自己周围的正常细胞转变成癌细胞，从而扩大了肿瘤的范围。
CAR-T利用基因疗法给那些被击垮的T细胞赋能。例如，UPenn的研究依赖于一种类似hiv的病毒，将一种人造的“追踪器”蛋白注入这些细胞。这些精心设计的追踪器能够熟练地捕捉到一种名为NY-ESO-1的蛋白质，这种蛋白质就像导航信标一样点缀在某些癌细胞的表面。
CRISPR放大了CAR-T效应：该团队正在使用基因编辑工具清除T细胞中三种不同的“刹车”。杀死前两种，TCR α和TCR β，保持编辑过的细胞处于受控状态，以防止自身免疫过激，并允许添加的“跟踪蛋白”大量繁殖。清除第三种物质，PD-1，可以防止一种叫做T细胞衰竭的现象。它被恰当地命名为:肿瘤细胞分泌的分子实际上关闭了T细胞的活动，削弱了它们的杀伤能力。
然后，这些经过编辑的T细胞在实验室中扩增成数亿个，然后再注入病人体内。Dalhousie大学的Francoise Baylis博士在2017年的一篇评论中写道，从理论上讲，CAR-T和CRISPR的结合可以“提高抗肿瘤活性，增强持久性”。
“细胞疗法(治疗癌症)非常有前途，但大多数接受这些疗法的人都患有复发性疾病，”研究负责人爱德华·施塔特莫尔博士当时在接受《自然》杂志采访时表示。他补充说，CRISPR可以消除CAR-T对癌症和人体自身免疫系统的脆弱性。
再次冒险的试验
到目前为止，UPenn团队已经用这种疗法治疗了两名癌症患者。在接受标准治疗后，这两名患者都复发了，这次试验带来了新的希望。一名患者患有多发性骨髓瘤，另一名是肉瘤，这是一种相对罕见的影响结缔组织的癌症。
这两名患者在输注化疗药物之前，他们的天然白细胞都被耗尽了，从而为放大了效能的T细胞取代它们创造了条件。
研究小组在试验注册文件中强调，这里的重点不是治疗的有效性，而是安全性。一项主要措施是跟踪病人在单次注射超级细胞后的反应，并监测毒性迹象。
这不是一件小事：盖尔辛格死于基因治疗的副作用，他的免疫系统失控，在短短四天内就严重影响了他的器官和大脑。因为CAR-T和CRISPR都通过免疫系统发挥作用，所以研究小组格外小心地监测病人是否有任何即将到来的细胞免疫风暴迹象。
第二项措施更为实际：研究小组希望获得有关制造四倍编辑的T细胞的可行性的数据，这在基因编辑上是不敢想象的。例如，CAR-T中使用的病毒可以在不正常的情况下插入多个拷贝。或者它无法完成基因传递的工作，CAR-T细胞根本无法经受另一轮CRISPR编辑。
我们必须仔细检查被基因破坏的T细胞的纯度、生存能力、效率和防止肿瘤污染，研究小组写道。这第一步预计需要长达五年的时间。
与此同时，研究小组还将对患者进行初步疗效评估:如果这种疗法能够击退癌症，患者的缓解期有多长，以及他们的总体生存率是多少。总的来说，该团队希望招募18名患者参与这项初步研究——样本量非常小。然而，考虑到这些危险，这项试验是释放CRISPR在人类身上发挥力量的深思熟虑的第一步。
不确定的未来
这种疗法有可能不起作用。因为CRISPR只是CAR-T的一个附加治疗，不管CRISPR的贡献如何，患者可能对CAR-T没有反应。这两种技术也可能以意想不到的方式相互冲突，而不是同步工作。
此外，还有偏离目标效应的问题，尤其是CRISPR的影响。编辑一个以上的基因删除了一个无辜的、非靶向的必需基因，或者使CAR-T细胞本身发展成为癌前病变的机会。最近的研究结果表明，能够在CRISPR编辑后存活下来的细胞，往往也会对人体产生不利影响。
一些科学家还认为，目前还没有足够多的动物实验（足够大的样本）来证明在人类身上进行实验是正确的。但该团队认为，他们之前的研究结果在科学价值和伦理方面都经过了仔细、广泛的审查。
UPenn的研究并不是唯一一项即将进行的CRISPR试验——它只是在美国首次进行。今年早些时候，在欧洲，一名患者因地中海贫血(一种遗传性血液病)接受了CRISPR治疗。镰状细胞病和遗传性失明的其他试验也在加速进行人体试验。
就像任何其他突破性的实验疗法一样，没有任何保证。
“地球上的每一个人都希望这项技术能够真正奏效，但这可能行得通。”芝加哥大学的生物伦理学家Laurie Zoloth博士说。“任何首次在人类身上使用的技术，我们都必须格外小心。”
斯坦福大学(Stanford University)的生物伦理学家米尔德里德·赵(Mildred Cho)博士说，动物安全实验只能走这么远，实现革命性的技术有时我们常常不得不冒风险。
https://singularityhub.com/2019/05/02/crispr-used-in-human-trials-for-the-first-time-in-the-us/#sm.0005thdv71d8je2pu0j1cz4i8ehrl
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