導讀
非酒精性脂肪性肝病和酒精性脂肪肝十分相似，而在各種學術會議上，這兩種病一般都由不同專家分述。酒精性肝病（ALD）的病因是嗜酒，部分患者存在營養不良，體型並不肥胖，相反，消瘦多見。近年，這兩種病的合併存在已受到很多專家的關注。二者有協同作用，甚至互為因果、加速肝病的進展。
病例分享
陳先生，男，43歲，企業主，體重85Kg，身高170cm，體重指數（BMI）達29.41，屬於肥胖體型。血糖血脂均升高，尿酸值高，血壓也正常高值（提示代謝綜合徵）。有嗜酒史近10年，平均每日飲酒量為300-400ml。肝功能：ALT 122U/L↑，AST 74U/L↑，GGT 1426U/L↑。B超提示脂肪肝。臨床診斷脂肪肝無疑。
但，患者究竟是非酒精性脂肪肝還是酒精性脂肪肝？還是二者合併？臨床上該怎麼鑑別？
後行肝穿刺病理學檢查（見圖1、2），企圖尋找答案。
圖1 HE染色：大泡性為主的肝細胞脂肪變，混合型細胞炎症
圖2 Masson染色：3區周圍可見竇周纖維化
病理解讀：肝細胞廣泛性大泡性脂肪變性，病變範圍波及3、2、1區，脂肪樣變細胞超過80%，匯管區周圍肝細胞氣球樣變不嚴重，Mallory小體存在於少量水腫肝細胞中，可見少量多核白細胞與嗜酸性細胞，脂肪性肉芽腫似乎可見，竇周纖維化，鐵、銅染色陰性，匯管區膽管反應輕度，未見膽管明顯損傷，無淤膽現象，血管無異常。NAS評分為6分，G2S2。
病理診斷：脂肪性肝炎伴肝纖維化。
非酒精性肝病與酒精性肝病協同作用
當前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）日益流行，肥胖者的飲酒問題也同樣嚴重，我國範建高團隊進行的上海市成人脂肪肝流行病學研究發現，飲酒與肥胖之間存在協同作用，單純肥胖或過量飲酒者的脂肪肝發病率分別為38.7%和8%，兩者並存時脂肪肝發病率為57.1%，肥胖可使過量飲酒者的脂肪肝發病風險增加4.7倍｡來自意大利的DIONYSOS研究，也得出相同的結論：過量飲酒且肥胖的患者脂肪肝的發生率是對照組的5.8倍｡
既往普遍認為，嗜酒者常營養不良，喝酒不吃菜，而最近的研究在糾正這一觀點，酒精性肝硬化患者通常合併超重或肥胖（75.3%）、Ⅱ型糖尿病（30.8%）､高血壓病（34.5%）､高甘油三酯血癥（27.2%）以及代謝綜合徵（53%）｡超重及肥胖是酒精性肝病（ALD）患者肝脂肪變､肝炎及肝硬化的危險因素，吸菸､糖尿病和胰島素抵抗與ALD患者全因死亡率增高有關，而年齡､肥胖和代謝綜合徵則與其肝病死亡密切相關。
非酒精性VS酒精性，誰主沉浮？
單純診斷非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或酒精性肝病（ALD），並無難度。但當兩種疾病合併時，鑑別出誰是損傷肝臟的主因，對臨床的指導還是非常重要的。
與NAFLD相比，ALD患者的肝病表現明顯且疾病進展快，肝硬化､肝衰竭或肝細胞癌的發生風險高｡臨床上，出現明顯的慢性肝炎和肝硬化的臨床表現，尤其是同時出現肝外和神經精神系統的表現時，較傾向於診斷ALD，而臨床表現輕微甚至無任何症狀時則傾向於診斷NAFLD｡一般來說，血液AST/ALT比值＞1.5､GGT和平均紅細胞體積增高､中性粒細胞升高較傾向於診斷ALD｡
對於飲酒的患者，禁酒後4周內各指標的變化有助於NAFLD和ALD的鑑別診斷｡ALD患者戒酒4周後，ALT､AST可降至正常上限值的2倍以下，GGT常降至正常上限值的1.5倍或原有水平的40%以下，肝臟可明顯縮小。
病理是否可鑑別NAFLD與ALD
肝臟病理檢查仍是診斷肝臟疾病的“金標準”，那麼，可用以鑑別NAFLD與ALD嗎？
遺憾的是，這兩種不同原因導致的肝臟損傷，在病理學上的表現幾乎是相同的。
NAFLD病理特徵為肝腺泡3區大泡性肝細胞脂肪變、或以大泡性為主的混合性肝細胞脂肪變，伴或不伴有肝細胞氣球樣變、小葉內混合性炎症細胞浸潤以及竇周纖維化。與成人不同，兒童NASH匯管區病變（炎症和纖維化）通常較小葉內嚴重。而ALD的肝臟損傷幾乎和NAFLD類似，雖有部分病理學家認為，嚴重的肝細胞水腫、肝細胞漿的Mallory小體、巨大線粒體等特徵更多地見於酒精性肝病，但嚴重的NAFLD同樣可以發現這些病理損傷特點。
然而，在脂肪性肝炎中，若匯管區擴張伴有顯著的多行核白細胞浸潤，最可能的提示仍是酒精性肝炎。這種改變通常伴有膽管反應，可表現為胰腺炎所致的膽小管型肝炎。匯管區可呈現類似於“冬青葉”的結構，增生的小膽管與其釘狀突起緊密融合。還有一些由於慢性膽汁淤積引起的銅沉積，多見於ALD。鐵的沉積是由於過量酒精使肝鐵調素的表達受到抑制，導致鐵調素生成減少，因此，鐵的沉積也是ALD較為特徵性的一個表現。
需要強調的是，無論酒精性還是非酒精性，脂肪性肝炎所致的肝硬化，都可能在竇周出現殘存纖維化病灶。 隨著病情的進展，脂肪變性反而越不明顯，脂肪性肝炎的典型表現缺失。肝細胞氣球樣變性少見；受累肝細胞可見Mallory小體。間隔內的脂肪肉芽腫是脂肪性肝炎之前的一個特徵性表現。
ALD與NAFLD指數
來自美國Mayo Clinic研究證實，ALD與NAFLD指數（ANI）有助於鑑別ALD與NAFLD。ANI的主要參數包括：平均紅細胞體積、AST/ALT比值、BMI及性別（ANI[男]=58.5＋0.637[MCV]＋3.91[AST/ALT]－0.406[BMI]＋6.35）。ANI＞0提示ALD，ANI＜0提示NAFLD｡對於終末期肝病模型（MELD）評分＜20的慢性肝病患者，ANI判斷ALD的準確度很高，顯著優於其他的生物學指標（包括蛋白酪氨酸磷酸酶1b､AST/ALT比值､GGT､糖缺乏性轉鐵蛋白）｡ANI的診斷效能已得到歐洲研究團隊的驗證｡
經計算，此患者的ANI=－4.532（見圖3），提示NAFLD。
圖3 患者的ALD與NAFLD指數（ANI）
診治體會
就該患者而言，ANI提示NAFLD對肝臟的損傷更大，但在臨床工作中，區別酒精性肝炎還是非酒精性肝炎的意義並不大。顯然，該患者是需要戒酒的，從臨床特徵到病理特點均表明，兩個因素都造成了肝臟的損傷，也表現出了共同的特點，故考慮合併。
此前，傾向於為酒精性肝病患者補充營養物質。現在看來，對該肥胖患者補充營養顯然是不合適的，醫生已建議患者執行嚴格的減肥計劃｡
致謝：此病例得到了國內肝病大咖——馬教授、施教授，及病理專家——美國的Lai教授、金域的張教授等在網絡平臺的指導，一併感謝！
附ANI官方網址：https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/transplant-medicine/calculators/the-alcoholic-liver-disease-nonalcoholic-fatty-liver-disease-index-ani/itt-20434726
參考文獻：
[1] 曹海霞,範建高.酒精性肝病合併非酒精性脂肪性肝病和肥胖[J].臨床肝膽病雜誌,2019,35(3): 478 -480.
[2] DUNN W, ANGULO P, SANDERSON S, et al. Utility of a newmodel to diagnose an alcohol basis for steatohepatitis[J].Gastroenterology, 2006, 131 (4) :1057-1063.
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