非酒精脂肪肝与酒精肝，谁主沉浮？

导读

非酒精性脂肪性肝病和酒精性脂肪肝十分相似，而在各种学术会议上，这两种病一般都由不同专家分述。酒精性肝病（ALD）的病因是嗜酒，部分患者存在营养不良，体型并不肥胖，相反，消瘦多见。近年，这两种病的合并存在已受到很多专家的关注。二者有协同作用，甚至互为因果、加速肝病的进展。

病例分享

陈先生，男，43岁，企业主，体重85Kg，身高170cm，体重指数（BMI）达29.41，属于肥胖体型。血糖血脂均升高，尿酸值高，血压也正常高值（提示代谢综合征）。有嗜酒史近10年，平均每日饮酒量为300-400ml。肝功能：ALT 122U/L↑，AST 74U/L↑，GGT 1426U/L↑。B超提示脂肪肝。临床诊断脂肪肝无疑。

但，患者究竟是非酒精性脂肪肝还是酒精性脂肪肝？还是二者合并？临床上该怎么鉴别？

后行肝穿刺病理学检查（见图1、2），企图寻找答案。

图1 HE染色：大泡性为主的肝细胞脂肪变，混合型细胞炎症

图2 Masson染色：3区周围可见窦周纤维化

病理解读：肝细胞广泛性大泡性脂肪变性，病变范围波及3、2、1区，脂肪样变细胞超过80%，汇管区周围肝细胞气球样变不严重，Mallory小体存在于少量水肿肝细胞中，可见少量多核白细胞与嗜酸性细胞，脂肪性肉芽肿似乎可见，窦周纤维化，铁、铜染色阴性，汇管区胆管反应轻度，未见胆管明显损伤，无淤胆现象，血管无异常。NAS评分为6分，G2S2。

病理诊断：脂肪性肝炎伴肝纤维化。

非酒精性肝病与酒精性肝病协同作用

当前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）日益流行，肥胖者的饮酒问题也同样严重，我国范建高团队进行的上海市成人脂肪肝流行病学研究发现，饮酒与肥胖之间存在协同作用，单纯肥胖或过量饮酒者的脂肪肝发病率分别为38.7%和8%，两者并存时脂肪肝发病率为57.1%，肥胖可使过量饮酒者的脂肪肝发病风险增加4.7倍｡来自意大利的DIONYSOS研究，也得出相同的结论：过量饮酒且肥胖的患者脂肪肝的发生率是对照组的5.8倍｡

既往普遍认为，嗜酒者常营养不良，喝酒不吃菜，而最近的研究在纠正这一观点，酒精性肝硬化患者通常合并超重或肥胖（75.3%）、Ⅱ型糖尿病（30.8%）､高血压病（34.5%）､高甘油三酯血症（27.2%）以及代谢综合征（53%）｡超重及肥胖是酒精性肝病（ALD）患者肝脂肪变､肝炎及肝硬化的危险因素，吸烟､糖尿病和胰岛素抵抗与ALD患者全因死亡率增高有关，而年龄､肥胖和代谢综合征则与其肝病死亡密切相关。

单纯诊断非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或酒精性肝病（ALD），并无难度。但当两种疾病合并时，鉴别出谁是损伤肝脏的主因，对临床的指导还是非常重要的。

与NAFLD相比，ALD患者的肝病表现明显且疾病进展快，肝硬化､肝衰竭或肝细胞癌的发生风险高｡临床上，出现明显的慢性肝炎和肝硬化的临床表现，尤其是同时出现肝外和神经精神系统的表现时，较倾向于诊断ALD，而临床表现轻微甚至无任何症状时则倾向于诊断NAFLD｡一般来说，血液AST/ALT比值＞1.5､GGT和平均红细胞体积增高､中性粒细胞升高较倾向于诊断ALD｡

对于饮酒的患者，禁酒后4周内各指标的变化有助于NAFLD和ALD的鉴别诊断｡ALD患者戒酒4周后，ALT､AST可降至正常上限值的2倍以下，GGT常降至正常上限值的1.5倍或原有水平的40%以下，肝脏可明显缩小。

病理是否可鉴别NAFLD与ALD

肝脏病理检查仍是诊断肝脏疾病的“金标准”，那么，可用以鉴别NAFLD与ALD吗？

遗憾的是，这两种不同原因导致的肝脏损伤，在病理学上的表现几乎是相同的。

NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性肝细胞脂肪变、或以大泡性为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。与成人不同，儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重。而ALD的肝脏损伤几乎和NAFLD类似，虽有部分病理学家认为，严重的肝细胞水肿、肝细胞浆的Mallory小体、巨大线粒体等特征更多地见于酒精性肝病，但严重的NAFLD同样可以发现这些病理损伤特点。

然而，在脂肪性肝炎中，若汇管区扩张伴有显著的多行核白细胞浸润，最可能的提示仍是酒精性肝炎。这种改变通常伴有胆管反应，可表现为胰腺炎所致的胆小管型肝炎。汇管区可呈现类似于“冬青叶”的结构，增生的小胆管与其钉状突起紧密融合。还有一些由于慢性胆汁淤积引起的铜沉积，多见于ALD。铁的沉积是由于过量酒精使肝铁调素的表达受到抑制，导致铁调素生成减少，因此，铁的沉积也是ALD较为特征性的一个表现。

需要强调的是，无论酒精性还是非酒精性，脂肪性肝炎所致的肝硬化，都可能在窦周出现残存纤维化病灶。

ALD与NAFLD指数

来自美国Mayo Clinic研究证实，ALD与NAFLD指数（ANI）有助于鉴别ALD与NAFLD。ANI的主要参数包括：平均红细胞体积、AST/ALT比值、BMI及性别（ANI[男]=58.5＋0.637[MCV]＋3.91[AST/ALT]－0.406[BMI]＋6.35）。ANI＞0提示ALD，ANI＜0提示NAFLD｡对于终末期肝病模型（MELD）评分＜20的慢性肝病患者，ANI判断ALD的准确度很高，显著优于其他的生物学指标（包括蛋白酪氨酸磷酸酶1b､AST/ALT比值､GGT､糖缺乏性转铁蛋白）｡ANI的诊断效能已得到欧洲研究团队的验证｡

经计算，此患者的ANI=－4.532（见图3），提示NAFLD。

图3 患者的ALD与NAFLD指数（ANI）

诊治体会

就该患者而言，ANI提示NAFLD对肝脏的损伤更大，但在临床工作中，区别酒精性肝炎还是非酒精性肝炎的意义并不大。显然，该患者是需要戒酒的，从临床特征到病理特点均表明，两个因素都造成了肝脏的损伤，也表现出了共同的特点，故考虑合并。

此前，倾向于为酒精性肝病患者补充营养物质。现在看来，对该肥胖患者补充营养显然是不合适的，医生已建议患者执行严格的减肥计划｡

致谢：此病例得到了国内肝病大咖——马教授、施教授，及病理专家——美国的Lai教授、金域的张教授等在网络平台的指导，一并感谢！

附ANI官方网址：https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/transplant-medicine/calculators/the-alcoholic-liver-disease-nonalcoholic-fatty-liver-disease-index-ani/itt-20434726

参考文献：

[1] 曹海霞,范建高.酒精性肝病合并非酒精性脂肪性肝病和肥胖[J].临床肝胆病杂志,2019,35(3): 478 -480.

[2] DUNN W, ANGULO P, SANDERSON S, et al. Utility of a newmodel to diagnose an alcohol basis for steatohepatitis[J].Gastroenterology, 2006, 131 (4) :1057-1063.

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