β受體阻滯劑是國內外指南推薦慢性穩定性心絞痛患者的基礎用藥，然而這類藥物異質性較大，不同β受體阻滯劑之間冠心病獲益是否存在差異？今年，
Pharmacol Res雜誌發表了一項基於英國臨床事件研究數據庫（CPRD）的大規模真實世界研究，結果顯示與其他β受體阻滯劑或非β受體阻滯劑單藥治療相比，高選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾可為心絞痛患者帶來長達14年的心血管和生存獲益[1]！而去年，該研究團隊還發現，與其他β受體阻滯劑或非β受體阻滯劑單藥治療相比，比索洛爾可為高血壓患者帶來長達15年的生存獲益[2]！《國際循環》現摘譯研究重點，並對研究結果進行解析。背景與目的
1 真實世界中，不同β受體阻滯劑對心絞痛長期預後影響一樣嗎？
在慢性穩定性冠心病的治療中，β受體阻滯劑被歐美等國際指南推薦為心絞痛的首選藥物。考慮到這類藥物的異質性，其在β1受體選擇性、內在擬交感活性和藥代動力學等方面均可能存在較大差異，但尚缺乏不同β受體阻滯劑之間的頭對頭比較研究。此外，目前β受體阻滯劑治療心絞痛的證據主要來自臨床試驗，這類藥物對心絞痛患者長期預後影響的真實世界證據較少。
比索洛爾為高選擇性β1受體阻滯劑，既往研究顯示其治療心絞痛的療效優於鈣通道阻滯劑和硝酸酯類。這項真實世界研究旨在比較使用比索洛爾、其他β受體阻滯劑以及非β受體阻滯劑進行單藥治療的心絞痛患者的長期預後情況。
研究方法
1 基於英國CPRD數據庫、隨訪長達14年的大規模研究
英國CRPD數據庫是一個由全科醫生所提供的基層醫療數據庫，涵蓋全英國約8.5%人口。本研究共納入2000~2014年CPRD中首診為心絞痛的7067例患者，並按患者在初次診斷後6個月內的藥物治療情況分為3組：比索洛爾組（n=987）、其他β受體阻滯劑組（n=1348）和非β受體阻滯劑組（n=5272）。主要終點為總死亡率，次要終點包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、非致死性心律失常、栓塞事件和心絞痛發作。隨訪時間3.4~13.9年，中位9.4年。
研究結果
1 與其他β受體阻滯劑或非β受體阻滯劑相比，比索洛爾長期預後更佳
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總生存率：比索洛爾治療後長期死亡風險顯著降低
在所有評估的時間點，比索洛爾均較其他β受體阻滯劑和非β受體阻滯劑顯著降低死亡風險（圖1）；
在總隨訪期間（≤14年），與其他β受體阻滯劑相比，比索洛爾死亡風險降低55%（HR=0.45，95%CI：0.34~0.41）；與非β受體阻滯劑相比，比索洛爾死亡風險降低50%（HR=0.50，95%CI：0.38~0.66）（圖1、2）。
圖1. 比索洛爾對比其他β受體阻滯劑及非β受體阻滯劑的總死亡風險
圖2. 14年死亡率的Kaplan-Meier生存曲線
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次要終點：比索洛爾顯著降低心血管事件風險
減少心絞痛復發：在總隨訪期間（≤14年），比索洛爾較其他β受體阻滯劑降低風險42%（HR=0.58，95%CI：0.50~0.68），較非β受體阻滯劑降低風險23%（HR=0.77，95%CI：0.68~0.88）；
降低心肌梗死風險：在<5年期間，比索洛爾較其他β受體阻滯劑降低風險55%（HR=0.45，95%CI：0.27~0.75）；在總隨訪期間（≤14年），比索洛爾較其他β受體阻滯劑降低風險66%（HR=0.34，95%CI：0.23~0.52）；
減少心律失常風險：在<5年期間，比索洛爾較其他β受體阻滯劑和非β受體阻滯劑分別降低風險40%（HR=0.60，95%CI：0.35~1.00）和39%（HR=0.61，95%CI：0.40~0.93）。
研究結論
與其他單藥治療相比，應用比索洛爾治療真實世界的新發心絞痛患者，可顯著降低死亡風險，且降幅至少為50%；同時，比索洛爾還能顯著減少心血管事件的發生。
研究解析：比索洛爾優勢從何而來？
1 β受體阻滯劑指南推薦再獲印證
該研究是迄今為止規模最大、隨訪時間最長的評估比索洛爾對冠心病（心絞痛）患者死亡率和心血管結局影響的研究，提供來自真實世界的長期證據，再次印證了目前指南對β受體阻滯劑用於穩定性冠心病的一線推薦。既往RCT研究已經證實比索洛爾的有效性，例如TIBIS及其隨訪研究顯示，比索洛爾顯著降低冠心病患者缺血發作次數及持續時間，並降低缺血事件發生風險33%，顯著提高無事件生存率，改善預後[3,4]。本研究則有力補充了真實世界的長期數據，使得比索洛爾治療冠心病益處再獲實錘！
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比索洛爾脫穎而出：臨床優勢與β1 高選和依從性良好有關
本研究結果支持，比索洛爾在降低死亡率和心血管事件風險方面更優於其他治療。該優勢從何而來？這個問題值得臨床深入思索。一方面，β1受體是β受體阻滯劑發揮抑制交感興奮、保護心血管作用的主要受體，目前國內上市的β受體阻滯劑中，比索洛爾對β1受體選擇性最高，這無疑是其顯著心血管獲益的主要因素之一。
另一方面，β受體阻滯劑依從性差與冠心病不良預後相關。2017年發表的一項meta分析納入10項研究、超過10萬例冠心病患者，結果顯示，良好的治療依從性（包括β受體阻滯劑等）降低全因死亡風險44%，降低心血管死亡風險34%[5]。一項納入15 767例冠心病患者的回顧性隊列分析顯示，不依從β受體阻滯劑治療增加全因死亡1.5倍，增加心血管死亡1.53倍
[6]。值得注意的是，本研究中比索洛爾治療依從性最高（90.6%），其他β受體阻滯劑為85.9%，非β受體阻滯劑為63.2%；比索洛爾的中斷治療率也最低（12.9%），其他β受體阻滯劑和非β受體阻滯劑分別為19%和17.6%。該結果提示，比索洛爾的預後獲益可能與其良好依從性有關，而β1受體高選帶來的較少副作用、一日一次使用方便等因素都有助於提高其依從性。3 β受體阻滯劑臨床使用率有待提高
本研究顯示，在英國真實初級保健機構的臨床實踐中，β受體阻滯劑在新診斷心絞痛患者中的使用率僅30%。中國醫師協會發起的中國慢性穩定性心絞痛藥物治療依從性調查顯示，在我國二、三級醫院中β受體阻滯劑使用率僅約60%。這與指南推薦仍有較大差距。2017年中國心血管病預防指南建議，β受體阻滯劑兼有抗缺血及改善預後的雙重作用，若無禁忌證，冠心病患者均應長期應用β受體阻滯劑作為二級預防[7]。為確保發揮該類藥物的生存和心血管獲益，冠心病患者應長期、足量應用β受體阻滯劑，而良好的依從性和耐受性是提高臨床使用率的重要前提。綜上考慮，比索洛爾可作為冠心病患者的優選β受體阻滯劑。
4 比索洛爾可為高血壓患者帶來長達15年的生存獲益
該研究團隊去年發表的基於英國CPRD數據庫中超過10萬例高血壓患者的研究[2]發現，β受體阻滯劑比索洛爾單一治療可降低全因死亡率，且其效果可持續長達15年；此外，在栓塞、非致死性心肌梗死、卒中風險方面，比索洛爾與其他β受體阻滯劑、非β受體阻滯劑並無明顯差異。這為我們提供了β受體阻滯劑比索洛爾與其他抗高血壓藥物長期實踐療效的重要信息，更提醒我們應重新審視指南和循證證據與臨床實踐的差距。比索洛爾治療高血壓的效果和耐受性已在既往研究得以證實，而這項基於CPRD的真實世界研究結果無疑為其增添了長期獲益方面的證據。
參考文獻
1. Sabidó M, et al. Pharmacol Res. 2019; 139: 106-112.
2. Sabidó M, et al. Pharmacol Res. 2018; 130: 191-197.
3. von Arnim T. J Am Coll Cardio.
1995; 25(1): 231-238.4. von Arnim T. J Am Coll Cardio. 1996; 28(1): 20-24.
5. Du L, et al. Eur J Prev Cardiol. 2017; 24(9): 962-970.
6. Ho PM, et al. Am Heart J. 2008; 155(4): 772-779.
7. 中華心血管病雜誌. 2018; 46(1): 10-25.
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