此前，我们曾分析药企巨头入局微生态，试图通过与微生态初创企业的结合，从微生态角度抢占肿瘤免疫疗法的下一轮先机。还介绍过粪菌银行在微生态药企的压力下举步维艰，运营困难，很可能被活体生物药替代，根本没有未来。
这无一都预示着：药物，已是微生态最具价值的发展方向之一。
据不完全统计，全球范围内超过30家微生态药企融资超过19亿美金。其中，2019年就有近10亿美元砸向了Finch Therapeutics、Vedanta Biosciences、Azitra、Biomx、DayTwo等公司。
截止目前，微生态药物有上百个管线在研发，但仍无一成功。以Finch Therapeutics、Seres Therapeutics、Vedanta Biosciences为代表的微生态药物创业明星尽管在资本层面融资不断，但行业里接连失败的管线以及不确定的未来、高昂的科研投入，已经给行业蒙上了一层不确定的色彩。
01 微生态药物产业：四大类药物，百亿市场和待破的上市之局
何为微生态药物？
微生态药物是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂。简单来说就是利用微生物次级代谢产物或直接通过小分子等物质影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态平衡体系，进一步治疗相关的疾病。（《国际人体微生态科技发展报告》，中国科学技术信息研究所，贾晓峰）
微生态药物成分来源和作用原理（知几未来研究院）
目前，微生态药物主要有活体生物药、微生态小分子制剂、大分子药、噬菌体四大类，适应症涵盖免疫性疾病、代谢性疾病、神经系统疾病、感染性疾病及肿瘤等领域，主要有感染、炎症、糖尿病、肿瘤等。
各适应症微生态药企布局情况（知几未来研究院）
知几未来研究院粗略统计行业内较知名（三十四家）的微生态药企发现，当前微生态药物覆盖了肠道微生物、口腔微生物、生殖道微生物和皮肤微生物，肠道微生物仍是主要聚焦领域，该领域微生态药物公司占比高达90%以上。
国外部分微生物药企资料（知几未来研究院）
其中，活体生物药药企最多，高达16家，占所有微生物药企近一半。
微生态药企地区分布/融资情况（知几未来研究院）
在地域分布上，微生态药企主要分布在美国、英国、法国及以色列。其中，美国微生态药企最多，拥有24家，是世界范围内微生态药物研究的领导国家。欧洲地区其次，拥有7家，是主要参与者之一。
美国研究机构Research and Markets分析显示，2018年全球微生物治疗市场价值为11.3亿美元，并将在五年内以19.03％的复合年增长率增长，到2023年将达到27亿美元。资本市场很好地反映了这一预测，截止目前，上述三十四家微生态药企共融资至少达19亿美元，推动上百个管线的研发，尽管当前仍然没有一款药物成功获得FDA批准上市。
02 药物发现平台：微生态药物研发的一把”钥匙“
微生态活体药的快速推进，离不开药物发现平台。
在对众多公司进行分析后我们发现，药物发现平台是众多微生态药企布局的重要方向 ，其大部分药物的发现与研究都依靠药物发现平台。
部分微生态药企对其药物发现平台的介绍（各企业官网）
微生态药物的研发涉及大量多维度数据分析。通过正常人与病患的微生物群成分差异、关键菌差异、代谢产物差异等因素的计算分析，绘制疾病微生物图谱，或发现导致疾病的关键菌株或噬菌体，从而发现可能的生物标志物。 庞大的数据积累和计算工作依赖测序和智能运算，药物发现平台，也以这两项技术为基础。
布局药物发现平台的不仅仅有药企，2015年，基因检测公司23&andMe获得1.15亿美元E轮融资，这源于23&andMe与Genentech、辉瑞等众多药厂达成的数据合作。包括与genetech合作分析帕金森数据，与辉瑞就狼疮患者的数据进行合作，在庞大的临床数据量和药企药品研发经验支撑下，23&andMe又于2015年底搭建了自己的药物研发平台，组建了药物研发团队。自此23&andMe不再是一个不被FDA看好的“骗子公司”，人们发现其数据能带来可观的商业价值，2017年又获得2.5亿F轮融资。
而这一模式，也有希望在微生态领域得到复制，国内个别专注于微生态检测的公司如知几未来，已经开始在数据库方面进行布局。
事实上，相比药企，检测公司在数据的积累上具有天然优势，检测的过程本身就是搜集数据的过程，临床服务能够获得疾病细分领域人群丰富的病例信息和包括生活环境、饮食习惯在内的自然信息。这些维度丰富的数据对于了解复杂的微生物与人体的关系能够提供非常有价值的信息。
而基于人工智能的运算，会将这一发现过程的效率快速提升。所以未来，药企与检测公司合作，可能会是更普遍的模式，微生态领域或将诞生另一个23&andMe。
在微生态检测技术和微生态药物研究的多重推动下，2018年Research and Markets预测，到2027年收入最高的微生态药物可能包括Rebiotix的RBX2660，Ritter Pharmaceuticals的RP-G28和SeresTherapeutics /NestléHealth Science的SER-109。
三款都属于活体生物药，进入临床III期，虽然试验过程风波不断，但已经是目前所有微生态药物中最有可能上市的希望所在。
03 微生态活体药：研发周期长，多款药物折戟III期，仍处于起步阶段
活体生物药（LiveBiotherapeutic Preparation，LBP），指从人体（供体）微生物菌群中分离出来，以人源微生物（微生物整体或部分实体，如菌苗、类毒素、抗毒素、抗血清、血清、毒素等）为主要成分，通过鉴定、分类、培养、组合等形式开发成的药品。
FDA关于LBP的规定（FDA官网）
与粪菌移植不同，LBP针对不同的适应症可采用不同种类、不同数量的微生物及其组合，从而保证用药的安全性和有效性。根据FDA的规定，LBP的一个标志就是“是否含有活的有机体”。
目前，微生态药企中，布局LBP的占比最高，约占一半，CDI和IBD是其最普遍的两种适应症。
部分活体生物药企业（知几未来研究院）
总体上看，微生态活体药研究进展比较快，大部分都已进入临床研究阶段，且多处于II期，少数几款已进入III期。按照这一趋势，如果顺利的话，2-3年后，将有数种用于治疗CDI、IBD的微生态药物上市。
部分活体生物药企及其管道线情况（知几未来研究院）
不过，被誉为最有可能上市的微生态药物之一的Ritter Pharmaceuticals公司的RP-G28传来的消息，很快给行业蒙上了一层阴霾。
据Ritter 9月12日披露的信息显示，其最有希望获批的药物RP-G28 三期试验虽然显示可以改善乳糖不耐症患者的症状，但与安慰剂相比没有差异或几乎没有差异，RP-G28 三期试验失败了。
实验宣布失败的当天，Ritter首席执行官Andrew J. Ritter说：“我们对三期临床试验的结果深感失望。”
有此遭遇的不只Ritter一家。此前，Seres Therapeutics最著名的用于治疗复发性CDI的SER-109早在2015年就获得了FDA突破性疗法和孤儿药称号，用于治疗CDI的SER-287也于2017年获得了孤儿药称号，但是在2016年、2017年，两款药的临床实验纷纷失败。其中，SER-109的失败更是造成Seres Therapeutics股价下跌71%。
药企巨头已上市的与微生态药适应症相同的药物（各药企官网和FDA）
微生物活体药药企往孤儿药方向发展，除了为加快临床审批外，还可能与传统药企早已占有了微生态药物几种适应症市场有关。从上图我们可以看出，当前辉瑞、默沙东、礼来、阿斯利康等药企巨头，均已经在CDI、IBD、糖尿病领域已有药物上市，微生态药企的市场相当狭小。
不过，这并不意味微生态活体药没有优势。以CDI和IBD为例，针对这两种病的药物价格高达3977美元、4687美元，远超FMT2000美元左右的价格。与传统药企巨头相比，微生态活体药的优势在于其较低的价格。
因此，一直以来微生态活体药都被看作是最有希望上市的微生态药物，且已有先例。2005年，Osel公司的CBM588（酪酸梭菌口服片）就已在日本上市，用于炎性肠炎的治疗。
这一度为行业带来了前所未有的关注，各路资本纷纷入局微生态活体药。以4D Pharma、Seres Therapeutics、Rebiotix为例，三家共吸引了4亿多美金资金，且4D Pharma、Seres Therapeutics已在纳斯达克上市。
不过，当前来看，大部分微生态活体药的研发周期仍比较漫长，进入临床III期的药物，从其所在公司成立时间来看，基本上都要6到7年，甚至更长的时间。资本进入这一领域，取得回报的时间也水涨船高。
部分微生态活体药管线研发时间（知几未来研究院）
此外，中国科学技术信息研究所贾晓峰也曾指出，与其他药物相比，微生态活体药与FMT一样，也面临着人体共生微生物的相互作用解析以及难以标准化的问题。 从这个角度而言，我们可以把微生态活体药理解为“升级版的FMT”。
总体上看，目前微生态活体药仍处于起步阶段，迎来大发展仍需要行业加大探索力度。正如Andrew J. Ritter在RP-G28 3期失败后所说，“我们将继续分析试验结果，以更好地了解数据和临床结果，评估前进的方向。”
04 微生态小分子制剂：”吸金“能力强，整体进展较慢
在微生态活体药企准备大干一场的同时，一批玩家也在尝试探索微生态药物更高的价值——配合肿瘤免疫疗法阻断癌细胞信号传导，实现肿瘤的治疗。
微生态小分子药应运而生。
微生态小分子药，主要指化学合成药物，通常为分子量小于1000的有机化合物。是利用微生物组差异表达，分泌和调节的生物活性分子研发的小分子微生态靶向制剂。小分子药物通常是信号传导抑制剂，能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。
此前，
强生、阿斯利康、默沙东、辉瑞、百时美施贵宝等一批药企巨头纷纷投资微生物药企，主要就是看中微生态小分子制剂在肿瘤免疫疗法中的作用。微生态小分子药主要瞄准的是肿瘤免疫疗法。尽管当前受研究突破限制，但肿瘤仍约有微生态小分子药适应症的1/3以上，几乎所有的微生态小分子药企都在肿瘤免疫疗法上有所布局。代表性企业有EnteromeBioscience的EO2401，EveloBiosciences的EDP1503。
EO2401由三种与实体瘤抗原高度同源的癌模拟微生物组抗原组成，可提高CD8+T细胞的免疫应答，EDP1503则通过树状巨噬细胞和树突状细胞对肠道微生物进行采样，实现对T细胞的调节，从而迁移体内的条件T细胞，达到治疗癌症的效果。
不过，这并不意味着微生态小分子药的适应症范围狭窄。
在预防CDI、病原体过度生长和AMR，IBS，银屑病、类风湿关节炎，特应性皮炎和哮喘等其他类微生态药物所覆盖的疾病上，微生物小分子药物也具有良好的疗效，尽管大部分还处在I、II期阶段。
总体而言，相较于活体生物药，微生物小分子药物临床进展进展比较慢一些，针对肿瘤的临床试验更是多处在临床前阶段。
部分微生态小分子药管线情况（知几未来研究院）
尽管进展比较慢，但丝毫不影响市场对微生物小分子药物的期待，以EveloBiosciences、Second Genome、EnteromeBioscience、Vedanta Biosciences为例，4家企业融资平均已达到1亿美金，远超其他微生物药企单家的“吸金”能力。
05 微生态大分子药：踟蹰不前，与小分子药结合成趋势
微生物小分子药物让行业看到了微生物组在医药领域上的价值，但与其他传统小分子药一样，尽管它能轻易进入细胞内部，到达靶点，但并不能与所有的靶点
结合。于是，一部分微生物药企开始研发微生物大分子药物。
微生物大分子药物,主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质(如抗体)从而发挥其功效,在人体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。
当前，微生物大分子药物整体上发展比较缓慢，且布局的企业较少，仅有几款面向CDI、炎症以及糖尿病的药物进入临床II期阶段，其他均处于发现或临床前阶段，且集中于细菌感染性疾病。
微生态大分子药企管道及融资情况（知几未来研究院）
其中，Synthetic Biologics公司的SYN-004（核糖酰胺酶）取得了FDA的突破性治疗称号。SYN-004是一款口服片剂，处于临床II期，用于预防CDI和抗生素相关性腹泻（ADD），能降解胃肠道内的某些IVβ-内酰胺类抗生素，并维持肠道微生物组的自然平衡。IIb期结果发现，与安慰剂相比，SYN-004显着降低了CDI风险（p =0.045）显著减少了耐万古霉素肠球菌的新定植作用（p = 0.0002），预防CDI效果明显。
受限于研究进展以及微生物小分子药物对已有市场的占据，微生物大分子药物整体上比较低迷，对资本的吸引力有限。以上图三家微生物大分子药物企业为例，仅Synthetic Biologics凭借SYN-004突破性疗法价值，获得2000多万美金的融资，Pylum Biosciences、ActoBio仍为私人控制为主。
业内人士表示，大、小分子结合药物可能成为分子药物发展的未来趋势。两者相结合，能形成抗体-药物偶联剂（ADCs），弥补二者的不足，结合小分子和生物制剂的双重属性，成为了制药产业下一个争夺的制高点。
不过，现已发现的小分子和生物制剂在结构上的吻合度仅20%左右，远不及很多疾病治疗的靶标要求，还需要各参与方共同推进。
06 噬菌体疗法：争议中异军突起
伴随着微生态组学的发展，一种全新的微生态药物疗法——噬菌体疗法，也逐渐登上微生态药物产业的舞台。
噬菌体 (bacteriophage, phage)是感染细菌、真菌、藻类、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，是病毒的一种，因部分能引起宿主菌的裂解（“捕食”细菌），故称为噬菌体。
噬菌体疗法就是通过找到专有细菌靶标，并针对这些靶标定制天然和工程化的噬菌体混合物，以靶向和消灭这些特定细菌并使微生物组恢复健康状态。
与微生物大分子药物一样，噬菌体疗法企业的管道也大部分处于临床前阶段，不同的是，噬菌体疗法的价值一直被市场看好。
部分噬菌体疗法企业管道及融资情况（知几未来研究院）
Armata Pharmaceuticals、Locus Biosciences、BiomX是三家具有代表性的噬菌体疗法企业，分别获得了40
30万美元、2600万美元、5600万美元融资。与微生态大分子药相比，更被资本市场看好前景。其中，BiomX最具代表性。该公司经常活跃在行业各大会议和活动上，拥有4款噬菌体疗法药物：BX001，通过靶向痤疮丙酸杆菌或痤疮角质杆菌来治疗痤疮；BX002，用于治疗IBD；BX003，用于治疗原发性硬化性胆管炎。三款药物都处在临床前阶段。
此外，公司还与强生合作，研发结直肠癌的噬菌体疗法。今年8月份，BiomX宣布已在NessZiona的总部完成噬菌体生产工厂建设。
事实上，噬菌体疗法的发展也是近几年兴起，目前仍存在争议，原因是缺乏大型，双盲，安慰剂对照的研究来证明其有效性和安全性。总体上看，噬菌体疗法的研究费用昂贵，此前，许多制药公司不愿投资。
不过，伴随着各大传统药企对肿瘤免疫疗法市场的争夺，不管是噬菌体疗法、小分子药物，还是活体生物药，大家都在不遗余力地推动各参与方在此上的布局。未来几年，率先取得突破的微生态药物或将从以上三类中诞生。
无论是活体生物药、小分子药、还是噬菌体疗法，微生态药物研发都道阻且长，但我们还是相信，它将具有广阔的前景。
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