研究名称：Exploring the causal role of the human gut microbiome on colorectal cancer: application of Mendelian randomization

来源：2019 NCRI Cancer Conference

发表时间：2019年11月4日

11月4日，2019年度英国国家癌症研究所会议（National Cancer Research Institute Cancer Conference,NCRI）上一项最新研究指出，与没有患病的人相比，患肠癌的人体内有更多的拟杆菌（Bacteroidales），其中一种拟杆菌与患肠癌风险增加8%直接相关。

利用以下人群的数据，来自美国、欧洲和澳大利亚的研究团队进行了孟德尔随机化（Mendelian randomisation）和全基因组关联研究（GWAS）两项研究：

Flemish Gut Flora Project：3890人；
German Food Chain Plus study：950人；
German PopGen study：717人；
the international Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium：120328人。

孟德尔随机化研究

研究人员首先利用孟德尔随机化的方法，调查了细菌和结直肠癌发展的因果作用。

“孟德尔随机化使用复杂的统计分析方法，能够从大量人群的数据中寻找因果关系的证据，而不仅仅是关联，因此能够克服观察性流行病学研究的局限性

（如难以区分是菌群改变导致了疾病，还是疾病引起了菌群的改变，或者二者的联系由其他因素引起）”，Kaitlin H. Wade博士在新闻发布会上进行了解释，“孟德尔随机化是根据人群天然的、随机的遗传变化对肠道菌群的改变的方式来模拟一个随机试验，对于基因不同的人来说，他们的肠道微生物和换结直肠癌的风险也不同。因此，就不必在随机试验中通过给予抗生素或益生菌来直接编辑任何人的肠道菌群，也不再需要观察人群中是否有人患了结肠直肠癌，而只需要已经测量了已有的研究信息。”

根据孟德尔随机化研究结果，拟杆菌属中13种尚未分类的细菌类型使肠癌的风险增加了2-15%；其中之一与结直肠癌8%的风险增加直接相关。这意味着，肠道内携带这些细菌的人，患肠癌的总体风险是要高于不携带这种细菌的人的。

GWAS研究

在GWAS研究中，共鉴定出了1018个独立的遗传关联，其中157个微生物性状（microbial traits,MT）在研究人群中持续存在。

在这些生物性状中，13个个体单核苷酸多态性(SNP)-MT关联达到常规水平的全基因组显著性(2.5×10⁻⁸)，且没有证据表明SNP与其他性状相关，即排除了多效性的可能性。

这些证据进一步表明，在结直肠癌中，拟杆菌属的要远比对照组常见，再次证明了这些细菌与结直肠癌的发展有因果关系。

在知几未来研究院之前的文章中，我们已经和大家全面总结过微生物在结直肠癌中发病机制及临床治疗应用。

CRC是中国五大癌之一，与其他癌症一样，是多因素导致的，但它是一种环境因素大过遗传等其他因素的疾病。其中，肿瘤环境中的集体微生物群落作为致病环境因素之一。

在该项研究发布会上，来自丹·邓肯休斯顿贝勒医学院综合癌症中心的Brandon Smaglo博士也再次强调了这一点，“过去人们对于患结肠直肠癌的几率如此之高的原因感到费解。例如，肺癌很常见，与吸烟和吸烟有关；为什么结肠癌会如此普遍呢？一个强有力的可能性是，微生物组可以相对容易地改变。人们必须记住，结肠和消化道并不是与外界环境隔绝的。目前结直肠癌的发病率，尤其是在年轻人中的发病率在不断上升，了解和改变微生物，对于理解、预防和治疗结直肠癌至关重要。”

此外，在2019年度英国国家癌症研究所会议上，还有两项研究也分别提到了微生物在癌症发展及预后中的作用。

1）乳腺癌肠道菌群及对新辅助化疗的反应

该前瞻性研究探讨了新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NACT）期间，肠道微生物组的组成和功能变化，以及其与病理反应的关系。

目前，该研究已招募了18名女性患者；并在① 第一个NACT周期之前、② NACT期间、③ NACT结束后三个时间点对她们的粪便样本进行了分析。

结果显示，在18例可评估患者中有4例观察到pCR。

早期数据显示，pCR和非pCR患者肠道菌群结构的组成差异无显著趋势；但在有3个时间点样本的5名患者中，观察到完成NACT后，应答缺失与拟杆菌（Bacteroides）的丰度增加有关。

2）肠道细菌的入侵促进了大肠癌早期和晚期肿瘤细胞的生长

该研究探讨了肠道菌群在癌症的发生中的作用，比较了良性和恶性结肠肿瘤细胞与肠道细菌的相关性。

研究中，采用产肠毒素的脆弱拟杆菌（Bacteriodes fragilis）、 Escherichia coli Nissle、Enterococcus faecalis、Fusobacterium nucleatum，分别与良性RG/C2结直肠腺瘤细胞和HCT116结直肠癌细胞共同培养。

结果显示，所有种类的细菌均能在体外附着和侵袭结直肠肿瘤细胞，并都能诱导RG/C2和HCT116细胞系增殖。其中，HCT116细胞的被诱导的生长与以往的文献报道一致，而良性RG/C2细胞产量的增殖则与对照组相近。被Escherichia coli Nissle、Enterococcus faecalis感染的RG/C2细胞凋亡水平明显降低，而HCT116细胞凋亡水平无明显降低。

该研究表明，微生物组的成分可能影响癌前肿瘤，并可能促进肿瘤的进展。

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關鍵字: 肿瘤肠癌英国