增加或降低蛋白质水平的基因疗法提高了治疗神经系统疾病的希望。
在众多疾病类型之中，严重损害大脑的疾病难倒了医学研究人员。经过数十年的努力，随着旧理论被质疑、临床试验失败，很多研究人员在退行性疾病如亨廷顿氏症和阿尔茨海默病的有效治疗方面深感沮丧。
在过去的几十年中，基础科学家在鉴定单一遗传基因方面取得了重大进展，这些基因负责各种神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）的遗传形式，以及非遗传性或散发性脑疾病形式背后的分子和神经机制。然而，将这些发现转化为有效疗法颇具挑战性。
使用如CRISPR的基因工程技术在碱基层面重编DNA距离常规使用还需要一段时间，许多临床研究人员已经转向更直接的基于基因组的方法来治疗大脑疾病：即操纵RNA来修改与疾病相关的蛋白质水平。
DNA提供了遗传密码，其姐妹分子RNA将该代码转化为执行大脑和无数身体功能的蛋白质。科学家现在可以使用反义寡核苷酸（ASO）分子与RNA结合并改变翻译来修改这一过程。ASO是类似DNA的分子，与最初产生它们靶向RNA的DNA非常相似。根据它们设计结合的位置，这些反义分子可以阻止RNA转化为蛋白质，从而降低体内或脑中蛋白质的水平。
随着2016年一种名为Spinraza（nusinersen）的药物被批准，反义寡核苷酸药物获得了重大突破。Spinraza是第一种被批准用于脊髓性肌萎缩症（一种影响神经和肌肉之间联系的破坏性疾病）的药物。在此之后，一系列神经退行性疾病开始了有临床前景的研究，包括阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿氏症。
神经和神经肌肉疾病是由于某种特定蛋白质含量过多或过少造成的，理论上，反义治疗可以通过干预来恢复正常的蛋白质功能。大脑淀粉样蛋白过多是阿尔茨海默病的一个关键病理学特征，获得足够的ASO与产生该蛋白质的RNA结合可以使其含量降至正常水平。另一种tau样蛋白质也会在患有阿尔茨海默氏症或其他tau疾病的患者的大脑中积聚，例如运动员和士兵经历的慢性创伤性脑病。类似的病理蛋白还包括帕金森病中的α-突触核蛋白，亨廷顿氏中的亨廷顿蛋白和某些形式的ALS中的SOD1。
华盛顿大学的神经学家Timothy Miller多年来一直在研究ASO。他在实验室动物中进行了关键性研究，结果表明这些分子广泛分布在整个大脑中，他将其描述为在神经系统疾病中使用这项技术的切入点。Miller的工作已经成为欧洲正在进行的I期试验的基础。他的团队与Ionis Pharmaceuticals和Biogen合作在ALS中测试了该方法。根据Miller在今年五月美国神经病学学会年会上公布的研究数据，到目前为止，与SOD1结合的ASO不仅安全，而且可以降低患者脑脊液中37％的蛋白质水平。
反义核苷酸技术的其他近期发展还包括Tegsedi（inotersen），一种被批准用于治疗名为转甲状腺素介导的淀粉样变性的药物，该疾病中有毒蛋白质在周围神经中积聚。最近在《New England Journal of Medicine》发表的一项研究，报道了寡核苷酸治疗可能是一种有效的亨廷顿病治疗策略。人体的许多组织，尤其是大脑，通常都含有一种编码亨廷顿蛋白质的HTT基因。该基因的一部分包含胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤的三个碱基的重复片段，其被称为CAG重复。在亨廷顿氏症患者中，有太多的这种重复，导致异常大的突变亨廷顿蛋白质，引起神经元损伤。一项新的临床试验研究表明，ASO治疗可以安全地降低突变蛋白质的水平。理论上，同样的方法也可以用于其他特定蛋白质过度表达的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。
受到亨廷顿治疗成功的启发，麻省理工学院布罗德研究所 Sonia Vallabh 和哈佛大学Eric Minikel的团队与Ionis合作，希望为朊病毒疾病开发ASO疗法。研究人员已经在小鼠研究中看到了结果，并希望在几年内将成果转移到人类身上。
Vallabh和Minikel对该领域的乐观情绪受到反义疗法的一个主要缺点的影响：成本过高。
第一年的nusinersen疗程为75万美元，随后每年为37.5万美元。因此，世界上许多公共卫生保健系统最初都不愿意资助这种药物。尽管如此，但Nusinersen目前仍在40多个国家被推荐使用，至少在部分患者中推荐。“这很贵，”Minikel表示， “但不幸的是，大多数罕见病的药物都是如此。”
大多数靶向大脑的反义寡核苷酸疗法的另一个缺点是它们通常需要鞘内注射，类似于脊髓穿刺，这使许多患者感到不安。另一方面，这些药物的半衰期很长，因此治疗通常每年只需要几次。随着该领域找到更有效地药物生产方法，价格可能会下降。
研究人员正在不断改进这项技术。曾与Ionis合作开发nusinersen的冷泉港实验室的生物化学家Adrian Krainer说，他的团队正致力于推进ASO技术，以更准确地抑制或上调RNA活性，从而影响蛋白质的生成。
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