单克隆抗体（后称单抗）在经过长达30多年的科研积累后，从基础研究、临床研究再到商业化战略，在各方面日趋成熟，成为当今医药领域的主流分支。
单克隆抗体的发现和兴起
最早，抗体是在1890年由生理学家Emil von Behring和微生物学家Shibasaburo Kitasato发现的，他们在接触白喉的破伤风毒素的动物血液中发现了作为保护性抗毒素的抗体。从那时起，抗体就成为了一个主要的研究课题，因为它在适应性免疫和广泛的特异性中起着关键性作用。
1975年，免疫学家Georges Köhler和César Milstein在《Nature》杂志发表了一篇关于如何使细胞产生已知特异性抗体的报道。这一发现为患有自身免疫和癌症疾病的人们带来了重大的生物学突破，为未来抗体的临床试验成功奠定了基础。
▲ 小鼠淋巴细胞通过杂交瘤技术产生单克隆抗体（图片来源：nature）
20世纪80年代中期，随着研究者们寻求以基因工程技术对鼠源性单抗进行改造，尝试对其人源化处理（之前的实验均在老鼠身上进行，属于鼠源性），如将鼠源抗体可变区与人抗体恒定区拼接而形成嵌合抗体或将鼠抗体可变区的互补决定区(CDR区)与人的抗体的互补决定区互换构成人源化抗体等。以上抗体技术的建立，解决了抗体药物异源性的问题，进一步促进了抗体药物的广泛应用。
在不断发展下，单抗除了对医学诊断的影响外，在治疗自身免疫性疾病和癌症方面也取得了巨大的成功。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了通过抗体介导的抑制负性免疫调节的癌症治疗的发现。可见单抗的作用越来越大，据统计发现其市场规模已达数百亿美元，未来有望大幅增长。单克隆抗体的作用越来越大，市场规模已达数十亿美元，未来有望大幅增长。
六大靶点药物研发及获批上市进展
单克隆抗体是由单个B淋巴细胞克隆所分泌的抗体，由于B淋巴细胞只能产生一种专有的、针对一种抗原决定簇的抗体，所以具有理化性质高度专一、生物活性单一、与抗原结合特异性强等特点。
与传统的小分子药物相比，单抗的靶点数量相对要少的很多。这主要首先由于抗体本身的性质。一般来说，抗体分子的分子量较大，结构复杂，绝大多数抗体只能对位于细胞膜表面及分泌出来的分子发挥作用，而对于细胞内的分子则很难产生功效。
根该行业调查发现，目前发展比较成熟的，在国内均有企业处于Ⅲ期临床的单抗靶点主要为六类：PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR、TNF-α/TNFR2，估值分别为：2632.43亿、249.35亿、195.23亿、393.06亿、364.74亿、1258.71亿。
- PD-(L)1
▲PD-(L)1单抗特异性结合靶点激活机体自身的免疫系统
免疫检查点抑制剂：PD-(L)1广谱抗癌单抗，是目前目前免疫疗法中最热门的靶点，它通过阻断处于激活状态下T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1结合，重新恢复了机体自身免疫细胞有效识别肿瘤的免疫能力。目前
自2018年以来，君实、信达、恒瑞分别开发的三款国产PD-1抗体陆续获批上市，目前仅有百济神州的PD-1抗体处于审评状态，并且百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞和康方天成的新适应症开发已进入Ⅲ期临床。可见，PD-1单抗药物的竞争日渐激烈。
- CD20
CD20单抗主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤等血液病，目前全球上市的单抗包括第一代人鼠嵌合的利妥昔单抗等、第二代全人源单抗的奥法妥木单抗（商品名Arzerra）和第三代的阿妥珠单抗（商品名Gazyva）。
就国内而言，复宏汉霖的“汉利康”（利妥昔单抗生物类似药）率先于2019年2月获得首个国产抗CD20抗体的上市批准，也是国内首个上市的生物类似药，适应症为非霍奇金淋巴瘤。另外，还有信达生物、正大天晴、海正药业、神州细胞、喜康生物的抗CD20抗体处于Ⅲ期临床试验中。
- HER2
▲HER2信号通路（图片来源：clincancerres.）
HER2单抗主要用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。目前，罗氏三大HER2单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1）占据了主要市场，其最成功的抗体偶联药物（ADC）也在该领域诞生（罗氏的Kadcyla）。
就国内而言，三生国健和复宏汉霖率先提交了抗HER2单抗的NDA申请，另外紧随其后处于Ⅲ期临床开发的还有海正药业、正大天晴、百奥泰、嘉和生物，预计未来不久将会有首个国产抗HER2抗体上市。
- VEGF/VEGFR
▲VEGF配体家族及VEGFR受体家族
▲VEGF激活VEGFR2相关下游信号通路
VEGF单抗的原理是通过阻断肿瘤血管生成，常用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌以及老年黄斑变性 （国内临床阶段针对的适应症集中在肺癌和结直肠癌）。目前上市的大分子药物包括贝伐珠单抗和雷珠单抗等。
就国内而言，进展最快的贝伐珠单抗类似药是18年8月提交NDA的齐鲁制药和19年1月提交NDA的信达生物，另有恒瑞医药、复宏汉霖、正大天晴、华兰生物(华兰基因)、沃森生物(嘉和生物)等多家企业处于Ⅲ期临床阶段。
- EGFR
▲EGFR的信号传导途径（图片来源：clincancerres.）
EGFR单抗能够阻断EGFR结合位点，从而抑制肿瘤的生长，其适应症主要包括结直肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、头颈鳞癌等。目前全球上市的药物包括西妥昔单抗和帕尼单抗，国内上市的类似药物为百泰生物的尼妥珠单抗（用于鼻咽癌治疗，食管鳞癌、宫颈鳞癌等处于临床Ⅲ期），并且公司正在开展3项Ⅲ期临床以拓宽适应症，另有迈博制药处于Ⅱ期临床阶段。
- TNF-α/TNFR2
TNF单抗是自身免疫疾病的重要靶点，主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和克罗恩病。全球上市的大分子药物包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗和依那西普（融合蛋白），其中阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗均是全球销售额超50亿美元的药物，尤其阿达木单抗处于遥遥领先的Top1，因此该领域的市场容量巨大。
目前该靶点已有3款国产融合蛋白上市，分别为三生国健的“益赛普”、海正药业的“安佰诺”和赛金生物的“强克”。而抗体药物开发方面，就在今年11月7日，我国首款阿达木单抗类似物——国内进展最快的、由百奥泰自主研发的格乐力获批上市，其他开发进展较为迅速的还有海正药业的HS016、信达生物的IBI303、和复宏汉霖的HLX03，均处于NDA阶段，这些品种均为阿达木单抗生物类似药。此外，还有海正药业、赛金生物、正大天晴、嘉和生物、君实生物、齐鲁制药开发的品种均已进入Ⅲ期临床，涵盖了对标阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普的产品。
结语
在全球抗体药物产业强劲发展的浪潮中，抗体研发的一切正在慢慢改变。在抗体工程药物中，肿瘤抗体药物更是异军突起，独占一半天下，单克隆抗体药物以其独特的作用机制及高效性，在抗恶性肿瘤的治疗中发挥了不可估量的重要作用。国内抗体药物产业也已经实现了从基础研究到产业化的跨越，抗体的产品逐渐增多，市场逐渐扩大。
目前，与国外相比，中国抗体药物市场空间还非常巨大，在国家政策不断支持，人才不断聚集的时代下，单抗产业正进入关键的发展时期，市场正在积极鼓励企业和高校做创新药，开发具有自主知识产权的培养基和细胞培养工艺平台，积累大规模培养技术和生产技术，选择合适的产业化方式，促使整个抗体药物产业健康发展。
1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-02840-w
2.高倩,江洪,叶茂,郭文娟.全球单克隆抗体药物研发现状及发展趋势[J].中国生物工程杂志,2019,39(03):111-119.
3.https://mp.weixin.qq.com/s/HzdZLzW8yBtArzpPDb-vyQ
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