明朝最早来自欧洲的入侵者是葡萄牙。十五世纪未，葡萄牙殖民者经好望角到达印度西海岸，进而向东亚扩张。明代时借用阿拉伯人对欧洲人的称谓，称他们为佛朗机国。明武宗朱厚照正德六年(公元1511年)，葡萄牙殖民者侵占满刺加(马六甲)海峡，赶走满刺加国王，阻断了中国与南洋各国的贸易交往，从此“商舶稀至”，“海路几断”(《明史·满刺加传》)。
明朝是对外开放的朝代。早在明成祖朱棣永乐年间，就在广州设立了市舶司，专门管理南海诸国与中国的互市贸易。但有一条界限：外国人前来通商可以，想来“占地”不行。由于后来官员贪污受贿，把国家利益置之脑后，破了规矩，最终被打开了“占地”缺口，留下了后患。
明武宗正德十一年(公元1516年)，葡萄牙驻满刺加总督佐治派遣裴来斯特罗来中国。第二年，又派皮来资和安特拉德率领舰队来到中国。葡萄牙舰队以枪炮开道，强行驶入广州内河。皮来资要求去北京觐见明朝皇帝，朝廷让广东地方官员对皮来资所进货物作价付钱，将他遣送出境，不同意他进京。但皮来资买通了镇守太监，获准与通事(翻译官)火者亚三等人进京。留在广东的葡萄牙殖民者在沿海乡村横行杀掠，并乘机强占了东莞的屯门岛海澳，建屋立寨，准备长久居留。
明嘉靖年间，葡萄牙殖民者入侵中国的活动进入高潮。嘉靖元年(公元1522年)，明世宗朱厚熜即位。他得知葡萄牙已侵占了满刺加海峡，阻断了我国海上商路，并在中国沿海乡村杀掠筑寨，怒斩火者亚三，敕令葡萄牙人出境。嘉靖二年(公元1523年)，葡萄牙殖民者又侵占广东新会县，在西草湾被明军指挥柯荣、百户王应恩率军击败。葡萄牙殖民者在广东被逐后，北上福建和浙江沿海进行入侵活动。嘉靖十九年(公元1540年)前后，葡萄牙殖民者勾结中国海盗头目李光头、许栋等，在宁波沿海的双屿建立据点，进行走私贸易。
嘉靖二十七年(公元1548年)，明朝副都御史朱纨，命都指挥卢镗、副使魏一恭领兵进剿双屿，焚毁葡萄牙殖民者所建营房，堵塞港口。被驱逐的葡萄牙殖民者又转往福建浯屿(今金门岛)，同那里的海盗会合，继续进行海上走私和海盗活动。二十八年(公元1549年)，朱纨和福建巡海道副使柯乔联合进攻浯屿，葡萄牙殖民者逃往福建诏安县(今福建、广东沿海交界处)，朱纨与柯乔在走马溪堵截葡寇与海盗。部分葡萄牙殖民者和李光头等海盗九十六人被擒杀。葡萄牙殖民者在浙江、福建、广东建立的据点均被铲除。
但是，葡萄牙殖民者最终在澳门站住了脚跟。这件事经历了一个比较长的过程。嘉靖十四年(公元1535年)，葡萄牙人重贿明军指挥黄朝天，在香山县所属的濠镜澳(今澳门)作为停船贸易的海澳，乘机登陆澳门。
嘉靖三十二年(公元1553年)，葡萄牙殖民者借口商船遭遇风暴，货物浸水，要求在澳门借地晾晒。明海道副使汪柏受贿，私自允诺。从此，葡萄牙殖民者得寸进尺，在澳门岛上搭建茅棚定居，并开始造屋占地。至嘉靖末年，葡萄牙殖民者在澳门岛上已营造房屋多达“千区”，再想把葡萄牙人从澳门赶走就难了。
葡萄牙占领澳门经过：明嘉靖三十六年(公元1557年)，葡萄牙人在澳门取得居住权；明天启元年(公元1621年)，葡萄牙政府委派马士加路也为首任驻澳门总督；清朝同治七年(公元1868年)清政府提出用一百万两白银收回澳门主权，葡萄牙人拒绝。清光绪十三年(公元1887年)，清政府与葡萄牙政府先后签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》(又称《中葡北京条约》)，清政府在葡萄牙的武力威胁下承认：葡国永驻管理澳门以及属澳之地，与葡区治理它处无异”(末用“割让”字眼)。
公元1974年，葡萄牙发生政变，葡萄牙新政府实行非殖民化政策，承认澳门不是殖民地，是中国领土。公元1987年4月13日，中葡两国在北京签订《关于澳门问题的联合声明》。公元1999年12月20日，中华人民共和同对澳门恢复行使主权。最终澳门离开祖国四百多年又回到祖国怀抱。
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