1745年（乾隆十年），噶尔丹策零死后，准噶尔部贵族纷起争夺汗位。噶尔丹策零留下三子，长子喇嘛达尔札，19岁；次子策妄多尔济·纳木札尔，13岁；幼子策妄达什，7岁。喇嘛达尔札虽年长，但系庶出，不得立。次子纳木札尔以母贵嗣汗位。但年纪最小的策妄达什却为准噶尔部权势显赫的大小策零敦多布所拥护。登了汗位的纳木札尔，童昏无行，引起准噶尔内部多数贵族的不满。1750年（乾隆十五年），喇嘛达尔札取得了准部的汗位。喇嘛达尔札出身微贱，不孚众望，也遭到一些准噶尔贵族的反对。一直拥戴策妄达什的策零敦多布家族达什达瓦（小策零敦多布之子），趁机联合同绰罗斯家族有亲密血统关系的辉特部台吉阿睦尔撒纳与和硕特部台吉班珠尔，共同谋划拥立策妄达什为汗。但这个计划被喇嘛达尔扎发觉，策妄达什及达什达瓦被杀，造成准噶尔部更大的动乱。准部贵族内部的夺权斗争给了出身于辉特部的阿睦尔撒纳以可乘之机。
阿睦尔撒纳本为辉特部台吉，策妄阿拉布坦的外孙，与准噶尔部贵族有着密切的血缘关系。当策划谋立策妄达什失败之后，便转而拥戴准部的另一贵族达瓦齐。达瓦齐是巴图尔珲台吉之后，大策零敦多布之孙，依照传统的习惯，达瓦齐有合法的继承汗位的理由。阿睦尔撒纳与达瓦齐建立起反喇嘛达尔札的联盟，两人在哈萨克中玉兹经过一段密谋之后，于1752年（乾隆十七年）底，率精锐1500人袭杀喇嘛达尔札，迎立达瓦齐。达瓦齐与阿睦尔撒纳的共同敌人被打倒以后，内部又产生矛盾。1754年（乾隆十九年）春夏之间阿睦尔撒纳与达瓦齐火并，阿睦尔撒纳大败，率所部二万余人投归清朝。
阿睦尔撒纳之投归清朝，是想利用清朝中央政府的兵力，消灭其政敌达瓦齐。1754年冬，他在热河避暑山庄被乾隆帝召见，封为亲王。他力陈伊犁可取，请求清廷出兵，攻打达瓦齐。早在阿睦尔撒纳归附清朝以前，已有许多厄鲁特蒙古族脱离达瓦齐的统治，投向清朝。最早归附清廷的是达什达瓦部的宰桑萨喇勒。1750年（乾隆十五年），当达什达瓦在内讧中被杀时，萨喇勒就逃出了准噶尔，投向清廷。1753年，达瓦齐洗劫杜尔伯特部，其部长车凌、台吉车凌乌巴什、车凌孟克率领属下三千多户、一万余人离开原牧地额尔齐斯河，越阿尔泰山，到达清朝定边左副将军的驻地乌里雅苏台。乾隆帝对杜尔伯特部三车凌的内附极为重视，妥善地安排他们的生活，接济牛五百头、羊二万一千只、粮食四千余石。1754年（乾隆十九年）五月，乾隆在热河避暑山庄隆重接待三车凌，封车凌为亲王、车凌乌巴什为郡王、车凌孟克为贝勒，连续宴会八次。乾隆帝通过三车凌进一步了解准噶尔的内部情况，决定出兵平准，剪灭割据势力。阿睦尔撒纳归附清廷，更增强了乾隆帝的平准决心。
1755年（乾隆二十年）春，清政府以班第为定北将军、阿睦尔撒纳为定边左副将军，由乌里雅苏台出北路；以永常为定西将军、萨喇勒为定边右副将军，由巴里坤出西路，约期会于博罗塔拉河。在清军两路进攻之下，准噶尔军纷纷归降。达瓦齐军土崩瓦解，失去了抵抗力，清兵几乎兵不血刃地进抵伊犁，前锋部队都是归附的厄鲁特蒙古军。达瓦齐见形势不妙，退往格登山，负崖临水，结营顽抗。清兵分两路追击，直捣敌营，达瓦齐军惊溃奔窜，自相蹂躏，降者六千余骑，达瓦齐仅率数十人，向南疆逃窜。这时，南疆的维吾尔族纷纷起来响应清军，摆脱准噶尔统治。达瓦齐逃经乌什，被维吾尔族领袖霍集斯擒获，押送清营。从此准噶尔割据政权结束。达瓦齐被俘后，乾隆帝赦其罪，封为亲王，留住在北京，受到清廷的优待。
为削弱准噶尔部的割据势力，乾隆帝原想在平定伊犁之后，采取众建以分其力的方针，把厄鲁特四部封为四汗，俾各管其属，但一心想作四部总台吉、专制西域的阿睦尔撒纳，想让清廷承认他为厄鲁特四部总汗。尽管清政府加以特殊的荣宠，晋封他为双亲王，食双俸，但他独断专行，任意杀掠，不穿清朝官服，不用清朝官印，自用珲台吉菊形篆印行文各部，以总汗自处，并遣人四出，招兵买马，竭力扩展割据势力，积极准备叛乱。清政府采取对策，命他于1755年（乾隆二十年）九月到热河避暑山庄入觐，欲以调虎离山之计，弭患于未萌。但狡诈的阿睦尔撒纳在赴热河的路上，一再迁延，行至乌隆古河后，把副将军印交给与他同行的喀尔喀亲王额琳沁多尔济，间道逃回塔尔巴哈台，公开扯起反清叛乱的旗帜。当时驻在北疆地区的清军大部分已经撤走，仅有班第、鄂容安所率五百清军驻守伊犁处理善后，寡不敌众，班第、鄂容安兵败自杀。永常所率西路清军，虽有数千劲旅驻于乌鲁木齐，但闻变不敢赴援，疑惧退却，致使天山南北变乱四起。
在阿睦尔撒纳发动叛乱后不久，喀尔喀和托辉特部青滚杂卜也揭起反清叛旗。青滚杂卜随班第平定伊犁有功，被清朝授以喀尔喀副将军，封为郡王。在进军伊犁过程中，青滚杂卜与阿睦尔撒纳勾结起来。由于平准战争中，清政府在喀尔喀地区征丁征马，骚扰很大，群众非常不满，青滚杂卜利用了这种不满情绪，特别是当喀尔喀大活佛呼图克图的兄弟额琳沁多尔济以放走阿睦尔撒纳的罪名被清廷赐死后，更加引起一些喀尔喀封建领主的疑惧与不安，因而在阿睦尔撒纳揭起叛旗之后也发生了叛乱，青滚杂卜自军营私行逃归，遂将伊（指青滚杂卜）卡伦、台站兵丁尽行撤回，使清政府北路台站，从十台到二十六台，全部瘫痪，联络中断。
针对当时的叛乱形势，清政府命成衮札布等出兵，迅速镇压青滚杂卜的叛乱，稳定了喀尔喀的局势。1757年（乾隆二十二年），清廷命成衮札布为定边将军，舒赫德为参赞大臣，出北路；命兆惠为伊犁将军，富德为参赞大臣，出西路，进剿阿睦尔撒纳。阿睦尔撒纳在清军进剿下仓皇失措，逃往哈萨克，不久，又率领几名亲信逃往沙皇俄国。以后，阿睦尔撒纳患天花病死，在清政府再三交涉下，沙俄政府把阿睦尔撒纳的尸体送到恰克图，交给清朝官员验视。
由于准噶尔长期割据，时服时叛，清朝统治者对之抱着根深蒂固的敌视和不信任心理。清军乘准部内乱，驱兵直入，烧杀抢劫，波及无辜，杀人之多，超过了一般战争的范围。有些部落已经归降，但清军疑虑重重，也悉数屠杀，使准噶尔部遭受严重的灾难。
在清朝政府平定准噶尔部割据势力叛乱之后，紧接着在天山南路维吾尔族地区又爆发了大小和卓的叛乱。
大小和卓是玛赫杜米·艾扎木和卓之后。其祖阿布都什特于噶尔丹进攻天山南路时，被移居北疆伊犁。噶尔丹败亡后，阿布都什特“自拔来归”，清政府送他返归叶尔羌。策妄阿拉布坦父子割据新疆时，阿布都什特之子玛罕木特为和卓，为维吾尔族人民众所尊服，受命总理回地各城，后因企图摆脱准噶尔贵族统治，被噶尔丹策零俘至伊犁禁锢。玛罕木特生二子，长曰波罗尼都，次曰霍集占，即所谓大小和卓。玛罕木特死，霍集占兄弟仍禁锢于伊犁。清军平定达瓦齐割据势力后，霍集占兄弟始得释放。清政府以霍集占兄弟为回部头目，遣波罗尼都返归叶尔羌，使统回部，留霍集占于伊犁，掌管伊斯兰教。
阿睦尔撒纳在伊犁发动叛乱时，霍集占曾率众参加了叛乱。及至阿睦尔撒纳叛乱被平定，霍集占自伊犁逃回叶尔羌，唆使其兄波罗尼都阴谋策划叛乱。乾隆二十二年，清政府派往南疆的使臣阿敏道等被杀害，南疆的叛乱蔓延开来。
1758年，清朝政府命雅尔哈善为靖逆将军，率满汉官兵万余人，由吐鲁番进攻库车。库车是通往“回部”的门户，城依山岗，用柳条沙土密筑而成，修筑坚固，易守难攻，叛军据城固守，清军屡攻不下。霍集占率军来援，为清军中途截击，伤亡大半，只得退保库车城，乘夜突围遁走。雅尔哈善因贻误军机被撤掉军职，清政府随即命刚刚平定天山北路叛乱的兆惠，率军前往天山南路。
霍集占逃归叶尔羌，波罗尼都则返回喀什噶尔，妄图各据一城，相互犄角，负隅顽抗。1758年十月间，兆惠率清军进攻叶尔羌。霍集占于叶尔羌城外坚壁清野，掘壕筑垒，修筑工事。当时据守叶尔羌的叛军有13000人，兆惠所率之清军，仅3000人，孤军深入，攻城不下，遂至叶尔羌城东的黑水河有水草处，结营自固。叛军大举出动，以两翼夹攻，包围了清军。清军掘壕结寨，同一万余叛军坚持了长期的苦斗，这就是有名的黑水营之围。叛军施用炮轰、水淹、偷袭等办法，清军勇敢迎敌，历三个月之久，黑水营仍岿然不动。1759年初，定边右副将军富德率清军自乌鲁木齐到达南疆赴援，包围黑水营的霍集占叛军在清军内外夹攻下土崩瓦解，狼狈逃窜，黑水之围遂解。
1759年夏，清军分两路大举出击，一路由兆惠统率由乌什进攻喀什噶尔；一路由富德率领由和阗进攻叶尔羌。霍集占兄弟在清军大举进剿之下，弃城逃走，清军追击，连续打败逃窜中的叛军，最后在巴达克山界伊西洱库尔两岸全歼叛军。霍集占兄弟被巴达克山首领擒杀，至此，大小和卓发动的叛乱被清朝政府平定下去。
清朝政府平定准噶尔部和“回部”叛乱、统一天山南北地区后，建立了军府制，于天山南北两路设立统治机构。1762年（乾隆二十七年），清政府于惠远城设伊犁将军，总统新疆南北两路事务。在伊犁将军之下，于乌鲁木齐设都统，统率乌鲁木齐、古城、巴里坤及吐鲁番等地驻军；于塔尔巴哈台设参赞大臣，统率塔城地区的驻军。在南疆地区，清廷在喀什噶尔、叶尔羌、英吉沙尔、和阗、乌什、阿克苏、库车、辟展等城设“办事大臣”和“领队大臣”，对当地维吾尔族人民实行军事统治。上述各地的办事大臣或领队大臣均由喀什噶尔参赞大臣辖制，而喀什噶尔的参赞大臣又直接受伊犁将军的节制。军府制的实行，不仅进一步加强了新疆地区与清朝中央政府的关系，也增强了西北边防。
自17世纪20年代末期，以和鄂尔勒克为首的土尔扈特部五万余帐牧民，离开了他们原来在塔尔巴哈台的牧地，向西南方向移动，来到了当时俄国还没有控制的伏尔加河下游各支流沿岸游牧。到17世纪末和18世纪初，沙俄政府通过威胁利诱手段，同土尔扈特部订立六个条约，获得很多政治经济特权，土尔扈特部才逐渐为沙俄所控制。但他们与厄鲁特蒙古各部依然保持着密切联系。1640年，巴图尔珲台吉在塔尔巴哈台召开喀尔喀各部与厄鲁特各部的首领会议，土尔扈特部首领和鄂尔勒克率领他的儿子们从万里之外赶来参加了会议。
康熙帝也曾派内阁侍读图理琛等组成使团，前往伏尔加河下游，探望土尔扈特部。图理琛于1714年六月到达伏尔加河下游阿玉奇汗的驻地，次年四月底回到北京，后来图理琛用满汉文字写成《异域录》一书，记载了这次出使的经过情形。18世纪20年代后，尽管沙俄政府加强了对土尔扈特的控制，但土尔扈特部仍冲破沙俄的种种阻挠，努力与清朝保持联系。1756年（乾隆二十一年），土尔扈特汗敦罗布喇什遣使吹扎布，绕道俄罗斯，经过三年的艰苦旅程，回到国内与清政府取得联系。乾隆帝在承德避暑山庄万树园热情地接待了吹扎布。翌年，乾隆帝又在北京召见了他。
1724年，沙俄当局利用阿玉奇汗病逝的时机，取得任命土尔扈特新汗的特权。自此之后，沙俄对土尔扈特的控制从政治、经济、宗教等方面步步加紧，到18世纪60年代，即渥巴锡（阿玉奇之曾孙）开始执政时期，沙俄当局再一次利用汗位交替的动荡局面，实行前所未有的高压政策，妄图达到完全控制整个部落的目的。沙俄当局通过改组扎尔固（部落会议）限制汗王的权力，妄图扶植已经东正教化了的土尔扈特贵族敦杜克夫家族，以取代渥巴锡的统治。更有甚者，沙俄政府还在与其邻国瑞典、土耳其的争夺战争中，向土尔扈特部无休止地强行征兵，给土尔扈特部带来巨大灾难。
1771年（乾隆三十六年）正月五日，渥巴锡与土尔扈特部台吉、喇嘛等经过周密准备，发动了反抗沙俄的武装起义，率其所部三万三千余户、十六万九千余人，仅以八天的时间就通过了伏尔加河和乌拉尔河之间的草原。又渡过乌拉尔河，迅速地进入大雪覆盖的哈萨克草原。沙俄当局得知土尔扈特部东走的紧急情报后，立即派出大批哥萨克士兵尾追。土尔扈特的东返队伍由于长途跋涉及沿途水草、供养的缺少，饥寒交迫，疫病流行，人口锐减，牲畜大量死亡。土尔扈特部进入祖国境内后，沿巴尔喀什湖向南，经斋桑湖进入沙喇伯勒地区，与清朝地方当局发生接触。清政府伊犁将军伊勒图接见了渥巴锡等首领，渥巴锡等向清政府呈献了伊祖受之前明永乐八年汉篆玉印一颗，作为他们重返祖国的根据。
清朝政府对土尔扈特部的归来非常重视。乾隆帝在热河木兰围场的伊绵峪接见了渥巴锡等人，回到避暑山庄后，又赐宴于万树园。当时，正好清政府在承德仿照西藏布达拉宫修建的普陀宗乘庙竣工，于是在庙内立了《土尔扈特全部归顺记》和《优恤土尔扈特部众记》两块石碑，乾隆亲撰碑文，记载土尔扈特部历尽艰难，返归祖国的过程。清政府对土尔扈特部首领及其部众都作了妥善安置，封渥巴锡为卓里克图汗，其他随来的各部首领也被封为亲王、郡王、贝勒、贝子、辅国公、台吉等。分土尔扈特为新旧两部，各设扎萨克。旧土尔扈特部由渥巴锡统领，下分东西南北四路，共十旗，由伊犁将军统辖；新土尔扈特部由郡王舍稄统领，下分二旗，由定边左副将军节制。对其部众，清政府则采取口给以食，人授之衣的措施，发帑银二十万两购买大批牲畜、米、茶、布匹、毡庐等生活用品，予以赈济。
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