1745年（乾隆十年），噶爾丹策零死後，準噶爾部貴族紛起爭奪汗位。噶爾丹策零留下三子，長子喇嘛達爾札，19歲；次子策妄多爾濟·納木札爾，13歲；幼子策妄達什，7歲。喇嘛達爾札雖年長，但系庶出，不得立。次子納木札爾以母貴嗣汗位。但年紀最小的策妄達什卻為準噶爾部權勢顯赫的大小策零敦多布所擁護。登了汗位的納木札爾，童昏無行，引起準噶爾內部多數貴族的不滿。1750年（乾隆十五年），喇嘛達爾札取得了準部的汗位。喇嘛達爾札出身微賤，不孚眾望，也遭到一些準噶爾貴族的反對。一直擁戴策妄達什的策零敦多布家族達什達瓦（小策零敦多布之子），趁機聯合同綽羅斯家族有親密血統關係的輝特部臺吉阿睦爾撒納與和碩特部臺吉班珠爾，共同謀劃擁立策妄達什為汗。但這個計劃被喇嘛達爾扎發覺，策妄達什及達什達瓦被殺，造成準噶爾部更大的動亂。準部貴族內部的奪權鬥爭給了出身於輝特部的阿睦爾撒納以可乘之機。
阿睦爾撒納本為輝特部臺吉，策妄阿拉布坦的外孫，與準噶爾部貴族有著密切的血緣關係。當策劃謀立策妄達什失敗之後，便轉而擁戴準部的另一貴族達瓦齊。達瓦齊是巴圖爾琿臺吉之後，大策零敦多布之孫，依照傳統的習慣，達瓦齊有合法的繼承汗位的理由。阿睦爾撒納與達瓦齊建立起反喇嘛達爾札的聯盟，兩人在哈薩克中玉茲經過一段密謀之後，於1752年（乾隆十七年）底，率精銳1500人襲殺喇嘛達爾札，迎立達瓦齊。達瓦齊與阿睦爾撒納的共同敵人被打倒以後，內部又產生矛盾。1754年（乾隆十九年）春夏之間阿睦爾撒納與達瓦齊火併，阿睦爾撒納大敗，率所部二萬餘人投歸清朝。
阿睦爾撒納之投歸清朝，是想利用清朝中央政府的兵力，消滅其政敵達瓦齊。1754年冬，他在熱河避暑山莊被乾隆帝召見，封為親王。他力陳伊犁可取，請求清廷出兵，攻打達瓦齊。早在阿睦爾撒納歸附清朝以前，已有許多厄魯特蒙古族脫離達瓦齊的統治，投向清朝。最早歸附清廷的是達什達瓦部的宰桑薩喇勒。1750年（乾隆十五年），當達什達瓦在內訌中被殺時，薩喇勒就逃出了準噶爾，投向清廷。1753年，達瓦齊洗劫杜爾伯特部，其部長車凌、臺吉車凌烏巴什、車凌孟克率領屬下三千多戶、一萬餘人離開原牧地額爾齊斯河，越阿爾泰山，到達清朝定邊左副將軍的駐地烏里雅蘇臺。乾隆帝對杜爾伯特部三車凌的內附極為重視，妥善地安排他們的生活，接濟牛五百頭、羊二萬一千隻、糧食四千餘石。1754年（乾隆十九年）五月，乾隆在熱河避暑山莊隆重接待三車凌，封車凌為親王、車凌烏巴什為郡王、車凌孟克為貝勒，連續宴會八次。乾隆帝通過三車凌進一步瞭解準噶爾的內部情況，決定出兵平準，剪滅割據勢力。阿睦爾撒納歸附清廷，更增強了乾隆帝的平準決心。
1755年（乾隆二十年）春，清政府以班第為定北將軍、阿睦爾撒納為定邊左副將軍，由烏里雅蘇臺出北路；以永常為定西將軍、薩喇勒為定邊右副將軍，由巴里坤出西路，約期會於博羅塔拉河。在清軍兩路進攻之下，準噶爾軍紛紛歸降。達瓦齊軍土崩瓦解，失去了抵抗力，清兵幾乎兵不血刃地進抵伊犁，前鋒部隊都是歸附的厄魯特蒙古軍。達瓦齊見形勢不妙，退往格登山，負崖臨水，結營頑抗。清兵分兩路追擊，直搗敵營，達瓦齊軍驚潰奔竄，自相蹂躪，降者六千餘騎，達瓦齊僅率數十人，向南疆逃竄。這時，南疆的維吾爾族紛紛起來響應清軍，擺脫準噶爾統治。達瓦齊逃經烏什，被維吾爾族領袖霍集斯擒獲，押送清營。從此準噶爾割據政權結束。達瓦齊被俘後，乾隆帝赦其罪，封為親王，留住在北京，受到清廷的優待。
為削弱準噶爾部的割據勢力，乾隆帝原想在平定伊犁之後，採取眾建以分其力的方針，把厄魯特四部封為四汗，俾各管其屬，但一心想作四部總檯吉、專制西域的阿睦爾撒納，想讓清廷承認他為厄魯特四部總汗。儘管清政府加以特殊的榮寵，晉封他為雙親王，食雙俸，但他獨斷專行，任意殺掠，不穿清朝官服，不用清朝官印，自用琿臺吉菊形篆印行文各部，以總汗自處，並遣人四出，招兵買馬，竭力擴展割據勢力，積極準備叛亂。清政府採取對策，命他於1755年（乾隆二十年）九月到熱河避暑山莊入覲，欲以調虎離山之計，弭患於未萌。但狡詐的阿睦爾撒納在赴熱河的路上，一再遷延，行至烏隆古河後，把副將軍印交給與他同行的喀爾喀親王額琳沁多爾濟，間道逃回塔爾巴哈臺，公開扯起反清叛亂的旗幟。當時駐在北疆地區的清軍大部分已經撤走，僅有班第、鄂容安所率五百清軍駐守伊犁處理善後，寡不敵眾，班第、鄂容安兵敗自殺。永常所率西路清軍，雖有數千勁旅駐於烏魯木齊，但聞變不敢赴援，疑懼退卻，致使天山南北變亂四起。
在阿睦爾撒納發動叛亂後不久，喀爾喀和託輝特部青滾雜卜也揭起反清叛旗。青滾雜卜隨班第平定伊犁有功，被清朝授以喀爾喀副將軍，封為郡王。在進軍伊犁過程中，青滾雜卜與阿睦爾撒納勾結起來。由於平準戰爭中，清政府在喀爾喀地區徵丁征馬，騷擾很大，群眾非常不滿，青滾雜卜利用了這種不滿情緒，特別是當喀爾喀大活佛呼圖克圖的兄弟額琳沁多爾濟以放走阿睦爾撒納的罪名被清廷賜死後，更加引起一些喀爾喀封建領主的疑懼與不安，因而在阿睦爾撒納揭起叛旗之後也發生了叛亂，青滾雜卜自軍營私行逃歸，遂將伊（指青滾雜卜）卡倫、臺站兵丁盡行撤回，使清政府北路臺站，從十臺到二十六臺，全部癱瘓，聯絡中斷。
針對當時的叛亂形勢，清政府命成袞札布等出兵，迅速鎮壓青滾雜卜的叛亂，穩定了喀爾喀的局勢。1757年（乾隆二十二年），清廷命成袞札布為定邊將軍，舒赫德為參贊大臣，出北路；命兆惠為伊犁將軍，富德為參贊大臣，出西路，進剿阿睦爾撒納。阿睦爾撒納在清軍進剿下倉皇失措，逃往哈薩克，不久，又率領幾名親信逃往沙皇俄國。以後，阿睦爾撒納患天花病死，在清政府再三交涉下，沙俄政府把阿睦爾撒納的屍體送到恰克圖，交給清朝官員驗視。
由於準噶爾長期割據，時服時叛，清朝統治者對之抱著根深蒂固的敵視和不信任心理。清軍乘準部內亂，驅兵直入，燒殺搶劫，波及無辜，殺人之多，超過了一般戰爭的範圍。有些部落已經歸降，但清軍疑慮重重，也悉數屠殺，使準噶爾部遭受嚴重的災難。
在清朝政府平定準噶爾部割據勢力叛亂之後，緊接著在天山南路維吾爾族地區又爆發了大小和卓的叛亂。
大小和卓是瑪赫杜米·艾扎木和卓之後。其祖阿布都什特於噶爾丹進攻天山南路時，被移居北疆伊犁。噶爾丹敗亡後，阿布都什特“自拔來歸”，清政府送他返歸葉爾羌。策妄阿拉布坦父子割據新疆時，阿布都什特之子瑪罕木特為和卓，為維吾爾族人民眾所尊服，受命總理回地各城，後因企圖擺脫準噶爾貴族統治，被噶爾丹策零俘至伊犁禁錮。瑪罕木特生二子，長曰波羅尼都，次曰霍集佔，即所謂大小和卓。瑪罕木特死，霍集佔兄弟仍禁錮於伊犁。清軍平定達瓦齊割據勢力後，霍集佔兄弟始得釋放。清政府以霍集佔兄弟為回部頭目，遣波羅尼都返歸葉爾羌，使統回部，留霍集佔於伊犁，掌管伊斯蘭教。
阿睦爾撒納在伊犁發動叛亂時，霍集佔曾率眾參加了叛亂。及至阿睦爾撒納叛亂被平定，霍集佔自伊犁逃回葉爾羌，唆使其兄波羅尼都陰謀策劃叛亂。乾隆二十二年，清政府派往南疆的使臣阿敏道等被殺害，南疆的叛亂蔓延開來。
1758年，清朝政府命雅爾哈善為靖逆將軍，率滿漢官兵萬餘人，由吐魯番進攻庫車。庫車是通往“回部”的門戶，城依山崗，用柳條沙土密築而成，修築堅固，易守難攻，叛軍據城固守，清軍屢攻不下。霍集佔率軍來援，為清軍中途截擊，傷亡大半，只得退保庫車城，乘夜突圍遁走。雅爾哈善因貽誤軍機被撤掉軍職，清政府隨即命剛剛平定天山北路叛亂的兆惠，率軍前往天山南路。
霍集佔逃歸葉爾羌，波羅尼都則返回喀什噶爾，妄圖各據一城，相互犄角，負隅頑抗。1758年十月間，兆惠率清軍進攻葉爾羌。霍集佔於葉爾羌城外堅壁清野，掘壕築壘，修築工事。當時據守葉爾羌的叛軍有13000人，兆惠所率之清軍，僅3000人，孤軍深入，攻城不下，遂至葉爾羌城東的黑水河有水草處，結營自固。叛軍大舉出動，以兩翼夾攻，包圍了清軍。清軍掘壕結寨，同一萬餘叛軍堅持了長期的苦鬥，這就是有名的黑水營之圍。叛軍施用炮轟、水淹、偷襲等辦法，清軍勇敢迎敵，歷三個月之久，黑水營仍巋然不動。1759年初，定邊右副將軍富德率清軍自烏魯木齊到達南疆赴援，包圍黑水營的霍集佔叛軍在清軍內外夾攻下土崩瓦解，狼狽逃竄，黑水之圍遂解。
1759年夏，清軍分兩路大舉出擊，一路由兆惠統率由烏什進攻喀什噶爾；一路由富德率領由和闐進攻葉爾羌。霍集佔兄弟在清軍大舉進剿之下，棄城逃走，清軍追擊，連續打敗逃竄中的叛軍，最後在巴達克山界伊西洱庫爾兩岸全殲叛軍。霍集佔兄弟被巴達克山首領擒殺，至此，大小和卓發動的叛亂被清朝政府平定下去。
清朝政府平定準噶爾部和“回部”叛亂、統一天山南北地區後，建立了軍府制，於天山南北兩路設立統治機構。1762年（乾隆二十七年），清政府於惠遠城設伊犁將軍，總統新疆南北兩路事務。在伊犁將軍之下，於烏魯木齊設都統，統率烏魯木齊、古城、巴里坤及吐魯番等地駐軍；於塔爾巴哈臺設參贊大臣，統率塔城地區的駐軍。在南疆地區，清廷在喀什噶爾、葉爾羌、英吉沙爾、和闐、烏什、阿克蘇、庫車、闢展等城設“辦事大臣”和“領隊大臣”，對當地維吾爾族人民實行軍事統治。上述各地的辦事大臣或領隊大臣均由喀什噶爾參贊大臣轄制，而喀什噶爾的參贊大臣又直接受伊犁將軍的節制。軍府制的實行，不僅進一步加強了新疆地區與清朝中央政府的關係，也增強了西北邊防。
自17世紀20年代末期，以和鄂爾勒克為首的土爾扈特部五萬餘帳牧民，離開了他們原來在塔爾巴哈臺的牧地，向西南方向移動，來到了當時俄國還沒有控制的伏爾加河下游各支流沿岸遊牧。到17世紀末和18世紀初，沙俄政府通過威脅利誘手段，同土爾扈特部訂立六個條約，獲得很多政治經濟特權，土爾扈特部才逐漸為沙俄所控制。但他們與厄魯特蒙古各部依然保持著密切聯繫。1640年，巴圖爾琿臺吉在塔爾巴哈臺召開喀爾喀各部與厄魯特各部的首領會議，土爾扈特部首領和鄂爾勒克率領他的兒子們從萬里之外趕來參加了會議。
康熙帝也曾派內閣侍讀圖理琛等組成使團，前往伏爾加河下游，探望土爾扈特部。圖理琛於1714年六月到達伏爾加河下游阿玉奇汗的駐地，次年四月底回到北京，後來圖理琛用滿漢文字寫成《異域錄》一書，記載了這次出使的經過情形。18世紀20年代後，儘管沙俄政府加強了對土爾扈特的控制，但土爾扈特部仍衝破沙俄的種種阻撓，努力與清朝保持聯繫。1756年（乾隆二十一年），土爾扈特汗敦羅布喇什遣使吹扎布，繞道俄羅斯，經過三年的艱苦旅程，回到國內與清政府取得聯繫。乾隆帝在承德避暑山莊萬樹園熱情地接待了吹扎布。翌年，乾隆帝又在北京召見了他。
1724年，沙俄當局利用阿玉奇汗病逝的時機，取得任命土爾扈特新汗的特權。自此之後，沙俄對土爾扈特的控制從政治、經濟、宗教等方面步步加緊，到18世紀60年代，即渥巴錫（阿玉奇之曾孫）開始執政時期，沙俄當局再一次利用汗位交替的動盪局面，實行前所未有的高壓政策，妄圖達到完全控制整個部落的目的。沙俄當局通過改組扎爾固（部落會議）限制汗王的權力，妄圖扶植已經東正教化了的土爾扈特貴族敦杜克夫家族，以取代渥巴錫的統治。更有甚者，沙俄政府還在與其鄰國瑞典、土耳其的爭奪戰爭中，向土爾扈特部無休止地強行徵兵，給土爾扈特部帶來巨大災難。
1771年（乾隆三十六年）正月五日，渥巴錫與土爾扈特部臺吉、喇嘛等經過周密準備，發動了反抗沙俄的武裝起義，率其所部三萬三千餘戶、十六萬九千餘人，僅以八天的時間就通過了伏爾加河和烏拉爾河之間的草原。又渡過烏拉爾河，迅速地進入大雪覆蓋的哈薩克草原。沙俄當局得知土爾扈特部東走的緊急情報後，立即派出大批哥薩克士兵尾追。土爾扈特的東返隊伍由於長途跋涉及沿途水草、供養的缺少，飢寒交迫，疫病流行，人口銳減，牲畜大量死亡。土爾扈特部進入祖國境內後，沿巴爾喀什湖向南，經齋桑湖進入沙喇伯勒地區，與清朝地方當局發生接觸。清政府伊犁將軍伊勒圖接見了渥巴錫等首領，渥巴錫等向清政府呈獻了伊祖受之前明永樂八年漢篆玉印一顆，作為他們重返祖國的根據。
清朝政府對土爾扈特部的歸來非常重視。乾隆帝在熱河木蘭圍場的伊綿峪接見了渥巴錫等人，回到避暑山莊後，又賜宴於萬樹園。當時，正好清政府在承德仿照西藏布達拉宮修建的普陀宗乘廟竣工，於是在廟內立了《土爾扈特全部歸順記》和《優恤土爾扈特部眾記》兩塊石碑，乾隆親撰碑文，記載土爾扈特部歷盡艱難，返歸祖國的過程。清政府對土爾扈特部首領及其部眾都作了妥善安置，封渥巴錫為卓裡克圖汗，其他隨來的各部首領也被封為親王、郡王、貝勒、貝子、輔國公、臺吉等。分土爾扈特為新舊兩部，各設扎薩克。舊土爾扈特部由渥巴錫統領，下分東西南北四路，共十旗，由伊犁將軍統轄；新土爾扈特部由郡王舍稄統領，下分二旗，由定邊左副將軍節制。對其部眾，清政府則採取口給以食，人授之衣的措施，發帑銀二十萬兩購買大批牲畜、米、茶、布匹、氈廬等生活用品，予以賑濟。
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