1月21日，罗氏制药中国宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛莱® （英文商品名： Kadcyla® ，通用名：恩美曲妥珠单抗），单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。作为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物（ADC），同时也是中国第一个HER2靶向ADC产品，此次赫赛莱®的获批，丰富了我国HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗手术后仍有残存病灶强化辅助治疗的选择，让这部分高危复发风险的患者离治愈更近一步。
Kadcyla虽然早在2013年2月就获得美国FDA首次批准，但是此次在中国获批的适应症于2019年5月和2019年12月分别被美国FDA和欧盟EMA批准，实现了中国和欧盟国家同步批准，为中国的HER2阳性早期乳腺癌患者提供了新的选择方案，也让接受新辅助抗HER2靶向治疗后疗效欠佳的中国患者有条件第一时间用上国际创新药品。
早期乳腺癌治愈之路上的精益求精 全新作用机制助力临床突破
本次赫赛莱®的获批是基于KATHERINE研究，这是第一个针对新辅助治疗手术后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，如何优化辅助治疗的全球、多中心、III期关键注册性临床研究。尽管赫赛汀®（曲妥珠单抗）和赫赛莱®（帕妥珠单抗）的上市改变了HER2阳性乳腺癌患者群体的临床结局，但HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗使用赫赛汀®（曲妥珠单抗），10年后仍有约25%的HER2阳性早期乳腺癌患者会复发转移。而新辅助治疗使用赫赛汀®（曲妥珠单抗）+帕捷特®（帕妥珠单抗）双靶治疗后，也仍有约40-60%的患者未达到pCR，而这些新辅助治疗后未达到pCR的患者5年内复发风险高于pCR的患者，少数风险甚至接近80%。赫赛莱®（恩美曲妥珠单抗）为这部分患者同样带来希望。
KATHERINE研究共纳入了1486名新辅助治疗期间接受含赫赛汀®（曲妥珠单抗）曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗，手术后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者。随机分组后，分别使用恩美曲妥珠单抗3.6mg/kg或赫赛汀®（曲妥珠单抗）曲妥珠单抗6mg/kg，每3周服用一次，总共完成14个周期。
KATHERINE研究的主要目的就是评估这些患者在手术后接受Kadcyla与曲妥珠单抗辅助治疗的有效性和安全性。研究主要终点是无侵袭性疾病生存时间（iDFS），也就是从随机分组到侵袭性乳腺癌复发或任何原因死亡的时间。次要终点包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
研究结果显示，赫赛莱®（恩美曲妥珠单抗）组患者辅助治疗后3年内，无侵袭性癌生存率（iDFS）达到88.3%，曲妥珠单抗单药组为77%，两组绝对差异11.3%，而且KATHERINE研究也证实在使用T-DM1以后，无论ER阳性还是阴性，是否可手术，甚至肿瘤残留很小的患者、小于1cm或者淋巴结阴性的患者，风险比HR为0.6，意味着对于新辅助治疗手术后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，在使用恩美曲妥珠单抗治疗后，能够进一步降低50%的疾病复发及死亡风险。
对此，KATHERINE研究中国主要研究者、复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授表示：“KATHERINE研究为HER2阳性乳腺癌患者的优化治疗添加了新的里程碑式证据，更为在接受新辅助抗HER2靶向治疗后疗效欠佳患者的临床选择开辟了新的道路。”
赫赛莱®（恩美曲妥珠单抗）在治疗中能有如此惊艳的表现，与其创新的作用机制不无关系。赫赛莱®（恩美曲妥珠单抗）是将经典的抗HER2靶向药物赫赛汀®（曲妥珠单抗）与抑制微管聚集的化疗药物美登素通过硫醚连接子连接成的稳定的抗体偶联药物，具有靶向肿瘤细胞的杀伤特点，也被成为“生物导弹”。赫赛莱®（恩美曲妥珠单抗）可向HER2阳性癌细胞直接递送强效化疗药物，充分发挥靶向药物的作用，又能进行化疗杀伤作用，并可同时限制健康组织免受其害。
“KATHERINE研究证实通过恩美曲妥珠单抗强化辅助治疗进一步降低了50%的患者复发或死亡风险，这是HER2阳性乳腺癌的治疗进程上具有革命性的进步，将在临床治疗中为患者带来新的突破。”KATHERINE研究参加单位、山东省肿瘤医院乳腺病中心主任、乳腺癌MDT首席专家王永胜教授补充道。
早期乳腺癌患者仍存在高复发风险 新药为后续治疗带来新的决策点
目前在HER2阳性早期乳腺癌治疗中，手术前的新辅助治疗和手术后的辅助治疗都是早期肿瘤综合治疗的一部分。早期乳腺癌的治疗目的是为患者提供最佳治愈机会。乳腺癌新辅助治疗目标不仅是将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌；而且可获得体内药物敏感性信息，从而指导后续治疗以改善患者的长期生存。KATHERINE研究显示对新辅助治疗手术后仍有残存病灶的患者，辅助治疗阶段使用赫赛莱®（恩美曲妥珠单抗），可降低50%的患者发生癌症复发或死亡的风险。因此根据新辅助治疗后患者是否能够达到pCR，将成为未来个体化辅助治疗的治疗决策点。
据Neosphere研究显示，与单纯赫赛汀®（曲妥珠单抗）的治疗相比，帕捷特®（帕妥珠单抗）联合赫赛汀®（曲妥珠单抗）的新辅助抗HER2治疗可改善高危患者的病理学完全缓解（pCR）率，但仍有60%的患者不能在新辅助治疗后，实现病理学完全缓解（pCR）。
为此，KATHERINE研究参加单位、中山大学肿瘤防治中心乳腺癌内科首席专家王树森教授指出：“在精准医学时代的临床治疗中，符合需求的高危HER2阳性乳腺癌患者都应考虑接受新辅助治疗。患者在接受新辅助治疗后，无论是否达到病理学完全缓解（pCR），这些高危患者都具有一定的复发风险。对于达到了pCR 的患者，应该继续之前的抗HER2靶向治疗；对于未达到pCR的患者，本次赫赛莱®的获批，能有效降低这类患者的复发风险。”
药品研发不断创新 逐步覆盖乳腺癌全病程
在HER2阳性乳腺癌的治疗领域中，罗氏研发的药品已建立起从最初的新辅助治疗、术后的辅助治疗、以及晚期一线治疗全程的抗HER2治疗体系，越来越多的中国患者从治疗中获益。
罗氏制药中国总裁周虹表示：“2019年5月，赫赛莱®（恩美曲妥珠单抗）早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应症在美国获批，12月又在欧盟获批。得益于中国不断加速的新药审评审批，本次赫赛莱®中国获批时间基本与欧美同步。今后，罗氏将一如既往地秉持‘先患者之需而行’的理念，与各方携手将更多的创新产品更快地引进中国，满足广大中国乳腺癌患者的未尽之需。”
近几年，我国卫生和药品监管部门不断提高审评审批效率，提升国家医保谈判力度，切实解决老百姓使用优质创新药物的可及性和可负担性问题。Kadcyla批准上市与欧美实现同步，体现世界一流的审批速度，而通过国家医保谈判列入国家医保药品目录在短时间内实现也是完全可能的。
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1.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.
2.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.
3.The lancet oncology, 2016, 17(6): 791-800.
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