非酒精性脂肪性肝（NASH）已经成为导致肝硬化或肝癌最主要的原因之一。脂肪肝会引起器官炎症、肝损伤和瘢痕形成，进而导致疾病发展为肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。但是控制从慢性炎症过渡到细胞死亡的分子机制尚不明确。
2020年2月7日，美国加州大学圣地亚哥分校Alan R. Saltiel和赵鹏团队（共同一作为赵鹏和孙晓丽）在Science上发表文章An AMPK–caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis，揭示了NASH中肝细胞死亡的分子机制，并利用AMPK激活剂和 caspase-6抑制剂阻止了小鼠的肝衰竭。
研究人员发现这种转变来自抑制AMPK激酶（一种主要的能量感受蛋白）以及caspase-6活性的增加。Caspase-6参与凋亡或程序性细胞死亡。之前的研究表明，当AMPK活性低时，细胞燃烧卡路里的能力就会降低，从而导致脂肪过度储存。研究小组给小鼠喂了高脂饮食，抑制了AMPK活性，然而脂肪肝状况并未受到影响。研究人员惊讶地发现，对AMPK活性的调节并没有对肝细胞的脂质代谢产生显著影响，而是在调节从脂肪肝到NASH以及肝细胞死亡的过渡中起到显著作用。在此过程中，AMPK直接影响了细胞死亡。在脂质堆积的情况下，AMPK活性丧失，细胞死亡不受控制地进行。进一步的机制研究证明，正常肝脏中，AMPK通过阻断caspase-6的活性从而抑制肝细胞凋亡的发生。因此当脂质堆积，AMPK活性下降时，caspase-6持续激活，从而触发了肝细胞的死亡信号。
在对AMPK和caspase-6的作用有了新的了解之后，研究小组应用了AMPK激活剂， caspase-6抑制剂对已有NASH的 小鼠进行了治疗。尽管并未减轻肝脏的脂质堆积，但两种治疗确实阻止了从脂肪肝向NASH的进展以及随后的肝细胞死亡。接下来，研究人员在多种小鼠模型和患有NASH或肝硬化的人类患者的样品中均观察到Caspase-6的激活。这项研究确定了进一步控制NASH疾病进程的两个可能目标。AMPK激活剂和caspase-6抑制剂均阻止了导致持续肝细胞死亡的分子途径。该小组目前正在开发caspase-6抑制剂以进行进一步测试。
该研究加深了我们对NASH中肝损伤和肝纤维化的疾病机理的认识， 为未来疾病治疗提供了新的靶点和科学依据。原文链接：
https://science.sciencemag.org/content/367/6478/652/tab-pdf
制版人：珂
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