谨以此文纪念新冠病毒“吹哨人”李文亮，希望可以早日发现新型冠状病毒特效药，把人民的希望化为现实，早日打赢这场战疫。

2019年12月30日下午，武汉中心医院李文亮医生在同学群里提到：“华南水果海鲜市场确诊了7例SARS”，吹响了新型冠状病毒这场世纪大瘟疫的哨音。40天过去了，感染新冠病毒的患者依然“无药可救”。面对这种窘境，群雄并起，“双黄连口服液”、“XX神药”等粉墨登场。直到国际最顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》报道美国首例新冠病毒患者使用瑞德西韦（remdesivir）成功获得治愈。这重新燃起了人们的热情和希望，这也应了Remdesivir这个单词的谐音“人民的希望”，难道那个“踩着七色云彩来拯救人类的盖世英雄”真的来了？英雄从来都是誉满天下，谤满天下，这个“人民的希望”也很有料，故事还得从埃博拉病毒讲起：

1. 埃博拉病毒疫情：七窍流血

图1. 埃博拉病毒发现地埃博拉河（左1），发现者（中间），和病毒形态（右1）

1976年，一场瘟疫肆虐了刚果（金）北部的埃博拉河流域（Ebola River），造成沿河280人死亡，著名病理学家苏珊·费希尔-霍克（Susan Fisher-Hoch）和约瑟夫•麦克科密克（Joseph B.Mccormick）受世界卫生组织的重托，来到该地区调查该病并帮助治疗，他们以该河的名字命名了这种新病毒——埃博拉病毒（图1）。这个病毒非常恐怖，一旦感染，身体内的各种器官就会坏死、腐烂，只要是身体上有孔的地方，往往都会有血液流出，比武侠小说中“七窍流血”还恐怖(怕很多人受不了未上图，感兴趣的读者可以到网上浏览)，死亡率高达90%。此后，埃博拉病毒在非洲发生过多次爆发，2014-2016年在西非出现了1976年首次发现埃博拉病毒以来发生的最大且最复杂埃博拉疫情，中国也派出了多批医疗队援助西非。探索发现曾有一期专门介绍了埃博拉病毒（https://v.qq.com/x/page/q0133n4vvki.html）。虽然埃博拉病毒在地球上已经肆虐了近40多年，但目前仍无有效的治疗方法。

2. 吉利德公司：制药界的苹果

吉利德科学公司（Gilead Sciences）是一家美国大型生物制药公司，1987年由29岁的医学博士迈克尔·瑞沃丹（Michael Riordan）创立。吉利德一词源于中东的一种乳膏，被视为人类历史上第一个真正意义的药品。吉利德并非家喻户晓的制药巨擘，但在抗病毒领域展现过足够的实力，仅用了30年时间，吉利德便跻身全球十大药企之列，重要战绩主要由：

图2. 吉利德公司近年业绩：治愈丙肝，强效抑制乙肝，高效抗击HIV

1) 丙型病毒性肝炎(HCV)。丙肝一直被视为不可攻克的疾病，2013年吉利德公司推出“吉一代”索菲布韦（Sovaldi)，后面陆续推出了吉二代、吉三代，使丙肝的治愈率达到92%-100%，由于治愈的患者越来愈多，患者人数逐年减少，导致丙肝神药销量连年下降，真可谓“成也萧何，败也萧何”。

2) 乙型病毒性肝炎(HBV)：在中国约有7400万例乙肝病毒携带者，数量占全球三分之一。目前所有的乙肝药物都是长期抑制病毒复制，没有任何一种药物可真正“治愈”乙肝，2016年11月11日吉利德公司推出抗乙肝新药韦立得（Vemlidy），大大提高了临床疗效和安全性，朝“治愈乙肝”的目标迈进了一大步。

3) 人类免疫缺陷病毒（HIV）。艾滋病自上世纪80年代首次出现以来，已经从一种致死性和无法治愈的疾病变成了一种慢性病，吉利德公司在这个过程居功至伟：2012年该公司推出HIV四合一新药Stribild，开启了HIV治疗新时代；2018年2月推出抗艾药必妥维（Biktarvy），由于其卓越的疗效和安全性，全球有80%的艾滋病毒感染者正在使用

3. 兵败埃博拉：神秘的GS-441524

核苷酸是病毒传宗接代的命根子，顾名思义，核苷类似物不是真的核苷酸，但它们却可以“欺骗”病毒的RNA聚合酶与之结合，从而扰乱病毒的复制。因此，核苷类似物是抗病毒的有效靶点。早在2006年，美国佐治亚大学Chung K Chu团队发现了针对SARS病毒的一种核苷类似物（研发代号：GS-441524，也就是瑞德西韦的前身）表现出广谱的抗病毒能力，包括丙肝、登革热、甲流、SARS、诺如病毒等，该团队后来加入了吉利德公司。

图3. 临床试验未确认瑞德西韦对埃博拉的疗效

埃博拉病毒爆发后，2016年3月，吉利德在《自然》上发文，报告了一项用瑞德西韦治疗感染埃博拉病毒的恒河猴的实验。2018年11月，为应对埃博拉疫情，刚果（金）在世卫组织倡议下启动了临床对照试验，测试瑞德西韦和其他三种药物的疗效，不过瑞德西韦不幸落败，自此退出抗击埃博拉的战役。

4. 转战湖北：能否浴火重生

2018年，吉利德发表了瑞德西韦用于抗冠状病毒感染的早期研究结果，显示其可以在体外抑制SARS和MERS病毒。基于此，吉利德公司申请了专利（专利号：ZL201180035776.1）“保护瑞德西韦化合物、药物组合物及其针对副黏病毒科病毒感染的制药用途”。新型冠状病毒2019-nCov疫情爆发后，一些研究人员又想起了瑞德西韦。2020年1月28日，中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所联合宣布发现瑞德西韦在细胞层面对新冠病毒有较好抑制作用。2020年1月31日《新英格兰医学杂志》报道了美国首例新型冠状病毒肺炎使用瑞德西韦成功治疗的过程。为此，

图4.武汉病毒研究所筛选出瑞德西韦可能抑制新冠病毒

5. III期临床试验：为什么要开展III期临床试验

各种药物在进入临床试验之前，会在离体细胞以及动物实验中进行验证（俗称细胞实验/动物实验），如果在这一步证明相对有效性和安全性后，便正式进入临床试验。临床试验分四期：

一期：即最危险的人体安全性测试，通常需要30至50名健康人（新闻中经常听到的“试药人”，每次可得2K-3K报酬）。大约70%的药物会被认为是相对安全的，可以进入临床二期。

二期：试验的关注重点依然在安全性上，不过试验对象变成了患者，只有大约33%的药物能通过临床二期的安全性测试。但由于数量只有几百人，往往在统计上很难看出药物的有效性，因而需要在临床三期中进一步扩大样本。

三期：真正决定药品治疗效果的时期。样本数量更大，持续时间更长，在研究治疗效果的同时，更大能发现一些少见的副作用。三期试验会进一步淘汰掉70%以上的药物，只有25%-30%的药物能被证明有效并最终上市。

四期：对那些“过五关斩六将”最终被批准上市的药物，还会有一个通常称为“临床四期”的过程。但这并不是严格意义上的临床试验，而是上市后长期的监测。如果发现某些药物有长期的危害，FDA也会随时叫停这些药物的商业使用。

图5.新药研发及临床试验流程（图片来源网络）

至此，我们基本上可以理解为什么在细胞层面对病毒有抑制作用，却不能立刻给所有患者用药的原因，也理解了中国和吉利德公司为什么要联合启动III期临床试验。那可不可以给一些急需的患者提前用药呢？这就是最近大家经常看到的“同情用药”。所谓临床“同情”用药，是允许给一些不符合标准用药适应症，但“无药可救的终端患者”，使用未被验证和批准的新药（当然也包括任何在临床阶段的医疗器械等）。

6. 专利之争

图6.专利之争

2020年1月21日中国科学院武汉病毒研究所与军事科学院军事医学研究院对药物瑞得西韦申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途）。前面提到，吉利德公司已经申请过相关专利。两者是否有冲突，一石激起千层浪。武汉病毒所认为他们“发现了该药的一种新的用途”，而非申报药物结构。吉利德CEO表示：“我们拥有瑞得西韦的专利，这不仅涉及该化合物，还包括其在该地区和世界各地的所有用途，包括冠状病毒。”那么，

1）武汉病毒研究所申请该药新用途是否合规？

其实化学药物专利分为一级专利和二级专利，一级专利通常是指保护药物化合物的专利，而二级专利则指围绕着药物化合物衍生出来的一系列专利，包括药物组合物、制药用途、制备方法、晶型结构等。武汉病毒研究所申请的专利，是瑞德西韦化合物的用途专利，属于基于瑞德西韦化合物而的二级专利。理论上是可行的。

2）武汉病毒研究所申请新用途专利有没有可能获批？

有人会指出2019新型冠状病毒也属于冠状病毒的一种，怎么还能获得新专利呢？根据《专利审查指南》的规定，已公开的上位概念（冠状病毒）并不破坏下位概念（2019新型冠状病毒）的新颖性，因此如果武汉病毒研究所的申请内容足够新颖，就存在授权的可能性。

图7.专利强制许可

3）一旦获批对我们有什么影响？

如果获批，其他厂家使用瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染，需要同时得到吉利德公司和武汉病毒所的双重专利授权。如果吉利德公司拒绝授权，我们该怎么办？办法也是有的，即“在出现流行病、传染病等重大疫情的情况下，如果专利权人拒绝许可，政府可能启动专利强制许可。”

图8.吉利德CEO强调病人生命至上

7. 小结

吉利德是一家非常伟大的公司，在抗病毒领域研发出系列革命性的神药，成功治愈丙肝，使乙肝和HIV的治愈变得充满希望，同时吉利德也是一家非常有社会责任感的公司，正如其CEO所说“患者第一，专利不是眼前考虑的”。专利的申请和保护在国际国内均有成熟的法律法规，相信相关机构最终会给公众一个交代。目前抗击疫情仍然是最主要的最根本的任务，瑞德西韦虽然承载了人民的希望，但个别成功的案例不能作为判定临床疗效的依据，全面用于新冠病毒肺炎的治疗必须经过严格的临床试验。折戟西非的瑞德西韦，此次在武汉是“回光返照”还是“浴火重生”，还需等待科学的检验，我们拭目以待。

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