近年來的研究顯示，維生素D缺乏(vitamin D deficiency, VDD)與心腦血管病、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病有關。其中，維生素D與腦梗死關係的研究已引起高度關注。有研究提示，低維生素D水平可能是卒中發病的潛在危險因素。現就維生素D與腦梗死的關係及其研究進展做一綜述。
1 維生素D和腦梗死的流行病學
流行病學研究顯示，低維生素D水平與腦梗死的高發病率相關。Chowdhury等對 全球69160名參與者血清維生素D水平與腦血管事件風險進行的彙總分析顯示，血清維生素D含量異常與腦梗死的發病率存在顯著相關性，血清維生素D含量位於基線以上的受試者罹患腦血管病的風險要比基線水平以下的受試者降低40%。此外，多項研究也得出了類似的結論，認為低維生素D水平可能是卒中發病的潛在危險因素。
此外，還有研究顯示低維生素D水平與腦梗死體積較大和轉歸不良有關。Turetsky等對853例腦梗死患者進行的研究顯示，基線血清維生素D濃度與患者腦梗死體積存在負相關聯繫；此外，血清維生素D濃度每降低10ng/ml，早期轉歸不良的風險增高1倍。
2 維生素D通過間接影響血管危險因素髮揮作用
2.1 高血壓
研究表明，維生素D參與了血壓調節的機制。Kienreich等就維生素D對腎素－血管緊張素－醛固酮系統的調節作用進行的研究顯示，維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)基因敲除小鼠的腎素表達增高，進而引起動脈高血壓和心肌肥厚。此外，van Ballegooijen等的研究顯示，維生素D水平降低會擾亂體內Ca2＋平衡，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，後者通過促進血管炎性反應和血管鈣化等機制參與高血壓的進程。
2.2 糖尿病
VDD與1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病以及其他類型糖尿病之間均存在著密不可分的關係。Sørensen等的研究顯示，補充維生素D可降低兒童1型糖尿病的患病率，而且孕婦增加維生素D攝入量能降低子代1型糖尿病的發生率。Li等的研究顯示，成年人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adult, LADA)患者補充維生素D類似物可加強對胰島B細胞的保護。利用1型糖尿病經典動物模型——非肥胖糖尿病(non obese diabetic, NOD)大鼠進行的研究顯示，早期禁止維生素D攝入及光照可顯著增高NOD大鼠糖尿病的患病率，而補充維生素D或其類似物則可阻止其發生糖尿病。目前尚無VDD動物模型2型糖尿病發病率增高的實驗數據，但一項基於人群的大樣本觀察性和干預性研究顯示，維生素D水平與空腹血糖水平具有相關性，與口服糖負荷後的血糖水平存在負相關聯繫，與胰島素分泌和胰島素敏感性存在正相關聯繫；在補充維生素D製劑後，2型糖尿病患者的血糖水平降低、糖耐量增高、糖化 血紅蛋白水平降低、胰島素分泌增多而且胰島素敏感性增強[。上述研究結果提示，維生素D對糖尿病的發病和血糖的控制發揮著重要作用。
2.3 心律失常
心律失常可加重急性腦梗死患者的血流動力學障礙，不但會加重腦梗死病情，還容易引起心肌損害和心源性猝死。臨床研究顯示，VDD和低鈣血癥的糾正有助於終止持續性室性心動過速，而VDD性佝僂病能引起胎兒心房撲動。動物實驗顯示，VDD飲食餵養12周能顯著縮短大鼠的QT間期，雖然其血鈣水平與正常大鼠相近，但QT間期的縮短會導致心房顫動、心房撲動、室性期前收 縮、室性心動過速以及心室顫動。在VDD患者中進行的一項小樣本臨床試驗顯示，血清維生素D水平與房內傳導和房室傳導時間存在獨立顯著相關性；在治療 VDD6個月後，患者房室傳導時間大幅縮短。這些研究結果表明，VDD可能是心律失常的一個致病因素，但目前研究較少。
2.4 肥胖
肥胖者體內脂肪組織含量較高，大量維生素D被儲存在脂肪內無法得到釋放，從而導致血液循環中可利用的維生素D含量下降。Major等對63名飲食鈣攝入量較低的超重或肥胖女性受試者進行了一項雙盲隨機對照減肥試驗，結果顯示，補充鈣和維生素D能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇水平，並且具有增強減肥效果的有益作用。但由於相關研究匱乏，具體機制尚不明確。
2.5 動脈粥樣硬化
維生素D與動脈粥樣硬化的關係已有一些研究報道。Kamycheva等對4194名非吸菸受試者進行的研究顯示，血清維生素D水平與頸動脈斑塊厚度以及內膜－中膜厚度存在顯著負相關聯繫，因此認為VDD是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。還有研究顯示，VDD受試者血漿致動脈粥樣硬化指數(plasma induced atherosclerosis, AIP＝log[三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇])和AIP異常發生率均顯著高於維生素D正常組，AIP異常組平均維生素D水平較AIP正常組顯著降低，提示VDD與AIP值異常升高密切相關。動物實驗顯示，VDR激活可產生各種各樣對抗動脈粥樣硬化的影響，包括減少血管內皮黏附分子、增加一氧化氮生成以及抑制泡沫細胞形成。雖然具體機制尚不清楚，但至少說明VDD與血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化之間存在一定關係。
3 維生素D與腦梗死的基礎研究
腦組織缺血缺氧後誘發腦損傷的病理生理學機制十分複雜，炎症和氧化應激在其中起著非常重要的作用。
3.1 維生素D的抗炎作用
雖然維生素D可作為有效的免疫調節劑來調節細胞因子分泌，但其對腦梗死後炎性反應的影響尚不十分清楚。近年來的研究表明，VDD可加重缺血性腦損傷以及缺血誘發的炎性反應。Balden等在大鼠VDD飲食8周後建立大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型，與非缺血半球相比，梗死半球白細胞介素(interleukin, IL)-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)表達顯著下降，IL-6表達顯著上調。此外，VDD還可增強促炎細胞TH1、TH17的表達及其細胞因子的分泌，抑制抗炎細胞Trag和 TH2的表達，降低神經生長因子含量，從而加劇缺血細胞的死亡。De Vita等對VDR基因敲除大鼠的研究顯示，VDD可通過誘發核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的激活上調IL-6的表達，進而促進缺血細胞凋亡。
3.2 維生素D的神經保護及抗氧化效應
維生素D通過調控腦組織L型電壓敏感性鈣通道(L-voltage sensitive calcium channel, L-VSCC)、激活腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)及上調抗氧化應激因子的表達發揮神經保護作用。早期研究顯示，海馬神經元的存活依賴L-VSCC的低水平Ca2＋流入，L-VSCC數量或功能改變均可導致神經元死亡。Brewer等對原代培養的大鼠海馬組織進行維生素D激素(vitamin D hormone, VDH；即1，25-二羥維生素D3)處理數天後，神經元存活率較處理前總體升高且呈U形量效曲線，即僅濃度為1～100nmol/L的VDH就可有效對抗興奮毒性損害，使用膜片鉗技術進行的平行研究也得出了類似的結論。這為缺血性卒中後補充維生素D治療的劑量提供了依據。
除此之外，維生素D還可協同孕激素激活BDNF發揮神經保護作用。Atif等在糖氧剝奪(oxygen glucose deprivation, OGD)原代培養皮質神經元模型和短暫性MCAO大鼠模型中進行了相關實驗。OGD模型實驗顯示，維生素D能顯著減少神經元的死亡；短暫性MCAO大鼠模 型實驗顯示，維生素D聯合孕激素能縮小梗死體積和改善神經功能，其機制可能是通過上調抗氧化應激因子血紅素加氧酶-1減輕氧化應激損傷。此外，研究還顯示，聯合應用維生素D和孕激素能通過激活BDNF、細胞外調節蛋白激酶(extracellular-regulated protein kinase, ERK)1/2及其特定受體TrkB的廣泛表達、上調抗細胞凋亡因子Bcl-2、裂解胱天蛋白酶-3、抑制NF-κB表達等途徑發揮神經保護作用。
4 結語
目前的臨床和基礎研究均表明，低維生素D水平可能是腦血管病的一種危險因素，但還存在很多爭議，需要大樣本臨床試驗和更深入的基礎研究進一步證實。同時，國內有關維生素D的研究較少，而機體維生素D含量又存在一定的地域差異，因此其與腦梗死之間關係的研究還有許多工作要做。
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