今天是第1374期日報，我們解讀了 8 篇文獻，分別關注：禁食，糖尿病，認知損傷，自噬，表觀遺傳，膳食纖維，囊性纖維化，霍亂弧菌，丁酸，尿石素B。
西農+華大NC新文：輕斷食調節"菌群-代謝物-腦"軸，減少糖尿病腦損傷
Nature Communications——[11.878]
① 2型糖尿病小鼠進行28天間歇性禁食（IF），不僅改善了代謝表型，還經菌群-代謝物-腦軸發揮了神經保護作用，改善行為障礙；② IF可增強大腦海馬中的線粒體生成和能量代謝基因表達，改變腸道菌群組成，改善與認知功能相關的菌群代謝物水平；③ 鑑定出IF相關的菌群、代謝物和大腦基因表達之間的多個關聯；④ 腸道菌群部分介導IF的神經保護作用，補充3-吲哚丙酸、5-羥色胺、短鏈脂肪酸或牛磺熊去氧膽酸等菌群代謝物也可改善糖尿病小鼠認知功能。
【主編評語】
2型糖尿病（T2D）可引起多種併發症，包括認知衰退等神經疾病。間歇性禁食（IF）是一種週期性的禁食方法，可有效改善代謝，減輕胰島素抵抗等T2D症狀，在一些動物模型中也顯示出神經保護和改善認知的作用，但IF對T2D相關認知障礙的影響仍不清楚。Nature Communications最新發表了西北農林科技大學劉志剛和劉學波團隊、深圳華大農業應用研究院趙山岑團隊與瑞典查爾姆斯理工大學Lin Shi等的合作研究，劉志剛和華大代曉霜為共同第一作者。該研究通過多組學技術（腸道菌群、血漿代謝組、大腦轉錄組）結合行為測試等方法，綜合分析了IF對T2D模型小鼠的認知損傷的影響和機制。研究表明，IF引起的小鼠腸道菌群結構和菌群代謝產物改變，可增強大腦海馬的線粒體生成和能量代謝、保護神經突觸結構，從而減輕糖尿病小鼠的認知和空間記憶障礙。這種“腸道菌群-代謝物-腦”軸的神經保護機制，為調節腸道菌群改善代謝相關的神經退行性疾病帶來了新啟示。（@mildbreeze）
【原文信息】
Gut microbiota mediates intermittent-fasting alleviation of diabetes-induced cognitive impairment
2020-02-18, doi: 10.1038/s41467-020-14676-4
Nature子刊：禁食激活肝臟自噬和脂質降解，與表觀遺傳有什麼關係？
Nature Communications——[11.878]
① 禁食誘導的FGF21信號可活化小鼠肝臟中的組蛋白去甲基化酶JMJD3，通過降低抑制基因轉錄的H3K27me3修飾水平，使自噬基因表達整體上調，增強肝臟自噬和脂質降解；② 機制上，FGF21信號活化PKA，使JMJD3在Thr-1044發生磷酸化，促進其進入細胞核並與核受體PPARα互作，進而通過表觀遺傳機制激活自噬基因轉錄；③ 補充FGF21可改善肥胖小鼠的自噬缺陷和脂肪肝，該作用依賴於JMJD3；④ 脂肪肝患者肝臟中，JMJD3和關鍵自噬基因的表達明顯降低。
【主編評語】
禁食可以誘導肝臟自噬，促進脂質降解、維持能量平衡，Nature Communications近期發表的一項研究揭示了這一過程的表觀遺傳機制。該研究表明，禁食誘導的成纖維細胞生長因子21（FGF21）信號，可活化組蛋白去甲基化酶JMJD3，導致組蛋白去甲基化作用介導的自噬基因激活。這些發現或能為治療脂肪肝提供新的靶點。（@mildbreeze）
【原文信息】
Fasting-induced FGF21 signaling activates hepatic autophagy and lipid degradation via JMJD3 histone demethylase
2020-02-10, doi: 10.1038/s41467-020-14384-z
膳食纖維，而非脂肪，調節腸道菌群
Microbiome——[10.465]
① 幼齡和老年小鼠由正常飼料轉換成低脂低可溶性纖維飼料，再維持或轉換成高脂低纖維飼料，干預4周後小鼠體重均增加，且與年齡和性別相關；② 低纖維飲食顯著改變小鼠的腸道菌群組成和多樣性，主要表現在與年齡和性別相關的擬桿菌門減少以及梭菌和變形菌門增多；③ 對比低脂和高脂的低纖維飲食，小鼠腸道菌群無顯著差異，說明纖維是引起菌群變化的主要因素；④ 可溶性纖維可能影響菌群代謝物，進而參與調節代謝、免疫、行為和神經生物學結果。
【主編評語】
文章通過膳食切換的方法，研究了食物中可溶性膳食纖維和脂肪含量對小鼠菌群的影響。研究結果表明膳食纖維，而不是脂肪，是腸道菌群改變的主要推動力。並且，小鼠腸道菌群的具體改變與自身的年齡和性別相關。在小鼠腸道菌群研究的實驗設計上，文章指出對照食物的選擇非常重要，可能會影響相關結論的解讀。（@兵兵）
【原文信息】
It's the fiber, not the fat: significant effects of dietary challenge on the gut microbiome
2020-02-11, doi: 10.1186/s40168-020-0791-6
囊性纖維化患者的宿主-腸道菌群互作
Genome Medicine——[10.886]
① 囊性纖維化（CF）中，宿主-微生物互作的改變可能在其併發症早發性大腸癌的發病機制中起關鍵作用；② 與健康對照者相比，CF患者結腸粘膜中1543個宿主基因表達改變，其功能多與胃腸道和結直腸癌症以及免疫反應相關；③ CF患者腸道微生物多樣性降低，產丁酸細菌如瘤胃球菌科和丁酸單胞菌屬丰度降低，放線菌門和梭菌屬等類群丰度升高；④ 鑑定出LCN2和DUOX2等大腸癌相關基因，其表達與大腸癌相關細菌（如瘤胃球菌科和韋榮球菌屬）丰度有關。
【主編評語】
囊性纖維化（CF）是白種人中常見的常染色體隱性遺傳病，早發性大腸癌是CF患者的一個潛在併發症。Genome Medicine近期發表的一項研究，分析了CF患者結腸粘膜的基因表達和菌群組成的變化，以及二者間的關聯，表明宿主-微生物互作可能在CF大腸癌的發病機制中有關鍵作用。這些結果為CF患者的大腸癌風險預測，提供了潛在的生物標誌物。（@mildbreeze）
【原文信息】
Interactions between the gut microbiome and host gene regulation in cystic fibrosis
2020-01-28, doi: 10.1186/s13073-020-0710-2
Cell子刊：霍亂弧菌與共生菌互作，抑制果蠅腸屏障修復
Cell Reports——[7.815]
① 霍亂弧菌VI型分泌系統（T6SS）促進受感染果蠅腸上皮的脫落；② 感染果蠅腸道損傷，但IPCs（腸道祖細胞）未增殖，上皮細胞未更新；③ T6SS存在時，果蠅IPCs對霍亂弧菌的轉錄反應改變，上皮細胞更新關鍵通路（如EGF和JAK/STAT）的mRNA表達下調、細胞週期基因水平降低、IPCs增殖減少且分化受損；④ 霍亂弧菌T6SS與果蠅多種腸道菌（巴氏醋桿菌，短乳桿菌，植物乳桿菌）、而非單一腸道菌互作，抑制腸上皮修復；⑤ 抗生素處理後可恢復腸上皮再生。
【主編評語】
病原體介導的腸上皮損傷能激活祖細胞的代償性生長和分化修復程序，加速細胞生長、補充受損組織，以維持屏障的完整性，但我們對病原菌-共生菌相互作用對祖細胞生長的影響知之甚少。 Cell Reports的研究發現，腸道病原體霍亂弧菌對腸上皮組織有廣泛的損傷，並能阻斷果蠅祖細胞的關鍵生長和分化途徑。這種作用由霍亂弧菌VI型分泌系統(T6SS)與果蠅複雜共生菌之間的互作介導，且能通過抗生素清除果蠅腸道菌恢復受損腸道上皮再生。本研究結果強調了腸道免疫應答中病原菌-共生菌相互作用的重要性，及T6SS對霍亂弧菌感染的影響。（@nana）
【原文信息】
Vibrio cholerae-Symbiont Interactions Inhibit Intestinal Repair in Drosophila
2020-01-28, doi: 10.1016/j.celrep.2019.12.094
國內團隊：丁酸鹽預防小鼠動脈粥樣硬化的機制
British Journal of Pharmacology——[6.583]
① 在載脂蛋白E缺乏（ApoE-/-）小鼠模型中，丁酸鹽可抑制高脂飲食誘導的動脈粥樣硬化和肝脂肪變性，但不改變小鼠的體重增加；② 經丁酸鹽處理的小鼠腸道菌群多樣性增加，丁酸鹽通過調節參與脂質/糖代謝的基因表達，在肝臟中表現出代謝調節效應；③ 機制上，丁酸鹽通過Sp1通路上調巨噬細胞中ABCA1的表達和膽固醇的外排，從而改善動脈粥樣硬化；④ 丁酸鹽介導了對機體代謝的改善，補充丁酸鹽有望防治高脂飲食引起的動脈粥樣硬化。
【主編評語】
中國醫學科學院醫藥生物技術研究所的洪斌團隊在British Journal of Pharmacology上發表的一項最新研究，在高脂飲食餵養的ApoE-/-小鼠模型中，丁酸鹽可通過上調巨噬細胞中ABCA1的表達，促進巨噬細胞的膽固醇外排，以抑制動脈粥樣硬化及肝臟脂肪變性，並可調節腸道菌群。（@szx）
【原文信息】
Butyrate protects against high‐fat diet‐induced atherosclerosis via up‐regulating ABCA1 expression in apolipoprotein E‐deficiency mice
2019-11-25, doi: 10.1111/bph.14933
國內團隊：尿石素B對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用
Pharmacological Research——[5.574]
① 對大鼠進行左前降動脈結紮30min+再灌注120min處理，建立心肌缺血/再灌注（IR）模型；② 在IR大鼠模型中，尿石素B處理可減小心肌梗死的區域，並抑制IR引發的心功能障礙；③ H9c2心肌細胞進行缺氧/復氧（HR）處理：先在低氧條件下培養3h，再於充氧條件下培養3h；④ 尿石素B處理可在H9c2心肌細胞的HR損傷中起到保護作用；⑤ 機制上，尿石素B誘導p62的累積及其與Keap1的互作，從而促進Nrf2的核轉位，以抑制超氧產生及細胞凋亡。
【主編評語】
鞣花單寧是一種多酚類抗氧化劑，可在多個器官中對氧化應激起到保護性作用，尿石素B是腸道菌群代謝鞣花單寧的產物。來自廣州醫科大學附屬第五醫院的Xiaoqian Wu與Jiandong Luo團隊在Pharmacological Research上發表的一項最新研究，發現在心肌缺血/再灌注動物模型及細胞系中，尿石素B可通過激活p62/Keap1/Nrf2信號通路，對缺血/再灌注損傷起到保護性作用。（@szx）
【原文信息】
Urolithin B, a Gut Microbiota Metabolite, Protects against Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury via p62/Keap1/Nrf2 Signaling Pathway
2020-01-26, doi: 10.1016/j.phrs.2020.104655
雙歧桿菌有望作為肥胖和2型糖尿病的潛在生物標誌物
Journal of Clinical Medicine——[5.688]
① 納入17名肥胖個體、22名肥胖並伴隨2型糖尿病患者，及27名健康個體，分析十二指腸菌群和多項臨床指標；② 肥胖、肥胖並伴隨2型糖尿病患者及健康個體共有一個微生物核心，包括：厚壁菌門、變形菌門和放線菌門；③ 肥胖、肥胖並伴隨2型糖尿病患者，雙歧桿菌屬丰度顯著低於健康個體；④ 肥胖並伴隨2型糖尿病患者雙歧桿菌屬丰度與HDL濃度呈正相關；⑤ 肥胖個體乳球菌屬丰度與HDL呈正相關；⑥ 健康個體乳桿菌目與HDL濃度呈正相關，與LDL濃度呈負相關。
【主編評語】
研究表明，除了環境和遺傳因素外，胃腸道微生物群在2型糖尿病和肥胖的發生發展中起著重要的作用。目前，相關研究主要關注的是遠端腸道菌群，而忽略了同樣重要的近端腸道菌群，如十二指腸中的菌群。Journal of Clinical Medicine最近的研究，納入17名肥胖個體、22名肥胖且伴隨2型糖尿病患者，及27名健康個體，定性分析了十二指腸菌群的結構，並與相關臨床指標做了關聯分析。結果表明，肥胖、肥胖並伴隨2型糖尿病患者中，雙歧桿菌屬丰度顯著低於健康個體，並與高密度脂蛋白（HDL）濃度呈正相關（此相關性僅存在於肥胖並伴隨2型糖尿病患者組）。本研究結果提示，雙歧桿菌屬細菌將來可能成為2型糖尿病和肥胖疾病發生髮展的生物標誌物。（@nana）
【原文信息】
Metagenomic Analysis of Duodenal Microbiota Reveals a Potential Biomarker of Dysbiosis in the Course of Obesity and Type 2 Diabetes: A Pilot Study
2020-01-29, doi: 10.3390/jcm9020369
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，orchid，this little piggy，陳苗，nana，吳芹，szx
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