EMBO J：沈沁團隊揭示微環境調控成體神經幹細胞數量機制

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成年哺乳動物體內的幹細胞存在於特定的微環境（stem cell niche）中，在微環境組分的調控下，幹細胞既可保持相對靜息的狀態，也會通過增殖和分化產生多種類型的細胞以響應機體的需求 (Chacon-Martinez et al, 2018）。受到微環境滋養能力以及物理空間的限制，幹細胞的數量在一定階段處於相對穩定的狀態。隨著年齡的增加，成體幹細胞的數量逐步減少，除了自身的消耗以外，微環境的變化也是非常重要的原因 (Silva-Vargas et al, 2016, Villeda et al, 2011）。

在成年小鼠側腦室邊緣的腦室下區 （V-SVZ），室管膜細胞通過粘附連接組成單層的細胞屏障將神經發生區域與腦脊液分隔開來，但神經幹細胞的部分胞體鑲嵌在室管膜細胞層中，其突起可與腦脊液直接接觸。數個室管膜細胞圍繞神經幹細胞，形成風車樣結構 （Mirzadeh et al, 2008），這些結構中心的神經幹細胞大部分表達細胞粘附分子VCAM1，保持靜息狀態。一個個的風車樣結構散佈在腦室下區的表面，可以被稱為神經幹細胞單元（NSC unit）。神經幹細胞單元的數目以及每個單元裡幹細胞的數量反映了腦室下區能夠容納的神經幹細胞總量，即微環境容量。

1 微環境調控神經幹細胞數量

同濟大學生命科學與技術學院和同濟醫院沈沁教授團隊利用成年小鼠腦室下區神經幹細胞微環境為模型，

沈沁教授團隊研究發現，成年小鼠腦室下區的室管膜細胞特異性地表達基質細胞蛋白CCN1。該蛋白是CCN家族的一員，分泌到胞外以後能夠誘發並整合細胞受體、信號分子和胞外基質間的相互作用，進而產生多種生理功能，包括細胞黏附、遷移、分裂和分化等 （Lau, 2011），但CCN1在神經系統中的功能目前知之甚少。

利用Foxj1-CreERT2和Ccn1-flox小鼠模型在成年階段選擇性地敲除室管膜細胞中的Ccn1基因，研究者發現CCN1缺失在短時間內促進了腦室下區神經幹細胞的分裂，抑制了神經幹細胞的分化，進而導致幹細胞數量增加。有意思的是，神經幹細胞的增殖很快恢復正常，但增加的神經幹細胞並沒有致力於分化為更多的新生神經元，而是成為VCAM1+的靜息神經幹細胞，使微環境中神經幹細胞單元以及每個單元裡神經幹細胞的數量顯著增加。在基因缺失一個月以後，腦室下區幹細胞的數量沒有持續增加，而是維持在了穩定的水平，並且持續到了老年階段。這一結果顯示，缺失CCN1的微環境並沒有持續激活神經幹細胞使其耗竭，而是擴大了所能容納的神經幹細胞的儲備量，當幹細胞數量重新達到微環境容量上限以後，便會穩定在新的平衡點，神經幹細胞進入靜息態，腦室下區的神經幹細胞分裂和分化都恢復到正常水平。

圖1 敲除Ccn1顯著增加了腦室下區靜息態神經幹細胞的數量。TAM誘導敲除Ccn1一週（A）以及16個月（B）以後，腦室下區靜息態神經幹細胞數量顯著增加。方框顯示放大區域的位置，虛線輪廓顯示一個神經幹細胞單元，箭頭表明表達γ-tubulin（青色）、GFAP（紅色）和VCAM1（白色）的靜息態神經幹細胞。Ctrl：對照組；cKO：基因敲除組。標尺：50 μm（左），10 μm（右）。

研究者進一步發現，基因誘導敲除Ccn1初期神經幹細胞的的短期擴增效應依賴於表皮生長因子受體（EGFR）信號通路，而阻斷EGFR信號通路能夠有效地減弱CCN1缺失導致的表型。此外，在Ccn1選擇性敲除小鼠中，外源的CCN1蛋白能夠有效的恢復CCN1缺失導致的表型。值得關注的是，儘管神經幹細胞表達已知的CCN1結合蛋白Integrin alpha6beta1，但alpha6 integrin阻斷抗體並沒有導致同樣的表型，提示在成體神經幹細胞微環境中可能存在其它可與CCN1結合並介導其效應的蛋白。

2 文末小結

該研究從全新的角度探究了微環境調控幹細胞數量的機制，揭示了微環境中的調控因子對微環境容量的限制作用。對微環境容量調控因子的進一步探索將幫助深入瞭解幹細胞的調控機制，找到有效的操控微環境的手段，這樣既可以有效地增加幹細胞的數量，又不會造成幹細胞過度增殖導致的腫瘤或靜息幹細胞的耗竭， 對幹細胞在再生醫學臨床轉化的應用有重要意義。

據悉，同濟大學生命科學與技術學院和同濟醫院的沈沁教授為該文章的通訊作者。清華大學醫學院武君博士和清華大學生命學院田文嘉博士為共同第一作者。

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關鍵字: 幹細胞 室管膜 靜息