廣東省磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識
2019年12月我國武漢部分醫療機構陸續出現不明原因肺炎患者，隨後經鑑定為一種新型冠狀病毒肺炎。2020年1月12日該病毒被世界衛生組織（WHO）命名為"2019新型冠狀病毒"（簡稱2019-nCoV），2020年1月22日國家衛生健康委員會將2019-nCoV感染的肺炎納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，並採取甲類傳染病的防控措施。2020年2月11日WHO又正式將新型冠狀病毒感染的疾病命名為"Corona Virus Disease 2019，COVID-19"。目前COVID-19疫情在我國各省市蔓延，截至2020年2月19日，全國累計報告確診病例74 185例，累計死亡病例2 004例，防疫形式非常嚴峻。目前針對2019-nCoV肺炎的病因治療臨床尚無特效藥物。
結合廣東省最新的新冠疫情，我們在確診2019-nCoV肺炎患者中應用磷酸氯喹治療，以期提高患者救治成功率、縮短住院時間及改善預後，特制定本專家共識。
一、氯喹具有廣泛抗病毒效應
氯喹是一種已知的4-氨基喹啉，早在1944年起就應用於臨床。除了作為抗瘧藥物，氯喹還因其免疫調節活性被應用於如類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。理化特性方面，氯喹溶於水呈弱鹼性，進入細胞後可以通過質子化積聚在溶酶體、反面高爾基體網狀結構等胞質內酸性細胞器，使其pH值升高，破壞細胞器結構與功能。以典型酸性細胞器溶酶體為例，氯喹通過介導溶酶體內pH提高，削弱轉鐵蛋白釋放鐵離子、降低細胞內鐵離子含量，繼而干擾細胞內DNA複製和基因表達。
既往研究結果顯示，氯喹通過不同機制發揮抗病毒效應。由於氯喹可以改變內吞體的pH值,對通過內吞體途徑侵入細胞的病毒感染具有顯著的抑制作用，如博爾納病病毒、禽白血病病毒、寨卡病毒等。同時，氯喹可以通過抑制病毒基因表達影響病毒複製。體內外試驗結果表明，氯喹能改變艾滋病毒1（HIV-1）gp120包膜的糖基化模式，抑制CD4+ T細胞內HIV病毒的複製。另外，氯喹還作為一種良好的自噬抑制劑，通過影響自噬反應干擾病毒的感染和複製。動物試驗結果證明，應用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷。最近有報道，氯喹能阻斷寨卡病毒誘導的自噬現象，從而抑制病毒複製，並且在小鼠試驗中顯示氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑垂直感染。
二、氯喹具有抗冠狀病毒活性
冠狀病毒屬是一類具有包膜的單股正鏈RNA病毒。除了2019-nCoV外，已知6種人類冠狀病毒（HCoVs）能導致呼吸道感染，其中2003年嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和2012年中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）屬於高致病性病毒，曾引起世界範圍或區域內爆發流行。另外4種人類冠狀病毒（HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1）是引起人類上呼吸道感染的常見病原，約佔全部病原的15%~30%。目前臨床上尚未有針對以上7種HCoVs的特效藥物。
兩個獨立研究團隊發現氯喹在細胞水平上具有抗SARS-CoV活性。比利時魯汶大學大學研究結果顯示，磷酸氯喹能夠抑制SARS-CoV誘導的Vero E6細胞系中病毒複製，50%抑制濃度[IC50=（8.8±1.2）μm]接近急性瘧疾治療期間所達到的氯喹血漿濃度，這一數值明顯低於50%細胞抑制濃度[CC50=（261.3±14.5）μm]，提示氯喹對該細胞系應用的安全性。同時氯喹的抗病毒活性能延長至感染後5 h，而不會顯著下降。美國疾控中心團隊的研究進一步闡明，氯喹是通過減少Vero E6細胞表面血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體的末端糖基化、干擾SARS-CoV與ACE2受體結合來發揮抑制病毒複製的作用。
氯喹對α群HCoVs，如HCoV-229E也有抑制作用。日本千葉大學團隊發現，氯喹通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活來抑制HCoV-229E在L132人胚胎肺細胞株上的複製。
2020年1月21日Science China Life Sciences在線發表論文，通過生物學分析發現2019-nCoV刺突（S）蛋白與SARS-CoV的S蛋白結構相似，也能通過S蛋白與宿主細胞表面ACE2受體結合，從而感染宿主的上皮細胞。而中國科學院武漢病毒研究所與軍事醫學科學院毒物藥物研究所的聯合研究結果表明，在細胞水平上，瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734）和氯喹（Chloroquine，Sigma-C6628）能夠有效抑制2019-nCoV感染。
三、適應證
根據以上的基礎研究和我們近期的臨床實踐，結合我國"新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版"），建議磷酸氯喹治療的適應證如下。
1．年齡>18歲且<65歲。
2．按照國家衛生健康委發佈的"新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）"診斷標準，已被診斷為新型冠狀病毒感染的輕型、普通型和重型患者。具體診斷標準如下：（1）輕型：臨床症狀輕微，影像學未見肺炎表現。（2）普通型：具有發熱、呼吸道等症狀，影像學可見肺炎表現。（3）重型：符合下列任何一條：①呼吸窘迫，呼吸頻率>30次/min；②靜息狀態下，指氧飽和度<93%; ③動脈血氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）<300 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。
四、禁忌證和相對禁忌證
1．年齡<18歲或年齡>65歲。
2．處於妊娠期的女性患者。
3．明確對4-氨基喹啉類化合物過敏的患者。
4．患有血液系統疾病的患者。
5．患有慢性肝、腎疾病並達到終末期的患者。
6．患有心律失常、慢性心臟病的患者。
7．已知患有視網膜疾病、聽力減退或聽力喪失的患者。
8．已知患有精神類疾病的患者。
9．皮膚疾病（包括皮疹，皮炎，銀屑病）。
10．葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏症。
11．因原有基礎疾病必須使用洋地黃類藥物、保泰松、肝素、青黴胺、胺碘酮、苄普地爾、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇黴素、阿司咪唑、紅黴素、克拉黴素、泊沙康唑、美沙酮、普魯卡因胺、氫氯噻嗪、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西沙比利、吲達帕胺、氯丙嗪、鏈黴素、肝素、青黴胺、氯化銨、昂丹司瓊、阿撲嗎啡、奧曲肽單胺氧化酶抑制劑、氟羥強的松龍的患者。
五、劑量、用法、治療方案及監測和療效評估
1．劑量、用法、治療方案：磷酸氯喹片，每次500 mg，2次/d，療程10 d，如果出現嚴重消化道反應時可減量為1次/d，每次500 mg，甚至停用。治療過程中，若咽拭子核酸轉陰，並持續3 d均陰性，可考慮停藥，但最少療程需要5 d。
2．監測和療效評估：氯喹治療期間每天咽拭子檢測病毒核酸；隔天覆查血常規、電解質及心肌酶等；氯喹治療前及治療後第5、10天覆查心電圖。若病情穩定，出院前複查胸部CT。若病情不穩定，及時複查血氣分析、X線胸片或胸部CT。
六、解除隔離和出院標準
氯喹治療患者的出院標準與國家衛生健康委頒發的第六版診療方案意見一致，包括體溫恢復正常3 d以上、呼吸道症狀明顯好轉，肺部影像學顯示炎症明顯吸收，連續2次呼吸道病原核酸檢測陰性（採樣時間間隔至少1 d），可解除隔離出院或根據病情轉至相應科室治療其他疾病。
七、不良反應的觀察
1．一般不良反應：頭暈、頭痛、眼花、食慾減退、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、耳鳴、煩躁等。反應大多較輕，停藥後可自行消失。
2．眼睛毒性：（1）因氯喹可由淚腺分泌，並由角膜吸收，在角膜上出現瀰漫性白色顆粒，停藥後可消失。（2）蓄積毒性：本品相當部分在組織內蓄積，久服可致視網膜輕度水腫和色素聚集，出現暗點，影響視力，有出現視網膜病（黃斑病變）、黃斑變性的報道，視網膜病的危險因素包括年齡、持續治療時間、每日最高劑量和（或）累計劑量，常為不可逆。
3．嚴重椎體外系疾病：如肌張力障礙、運動障礙、伸舌、斜頸等，症狀常於停藥或對症治療後緩解。
4．心臟毒性：引起竇房結的抑制，導致心律失常、休克，嚴重時可發生阿-斯綜合徵，而導致死亡。
5．血液系統：溶血、再障、可逆性粒細胞缺乏症、血小板減少等較為罕見。
6．其他：藥物性精神病、白細胞減少、紫瘢、皮疹、皮炎，光敏性皮炎乃至剝脫性皮炎、銀屑病、毛髮變白、脫毛、神經肌肉痛、輕度短暫頭痛等。
八、臨床應用注意事項
1．用藥前需告知磷酸氯喹的不良反應和注意事項。
2．用藥需在專科醫生的指導下使用。
3．用藥期間需隔天監測血常規，如白細胞進行性減少，貧血和血小板減少進行性加重，則減量或停藥，並密切監測血常規。
4．治療前常規行心電圖檢查，治療第5、10天監測心電圖，注意QT間期，如QT間期延長或者出現心率減慢，注意減量或停藥。
5．治療中常規詢問患者視力變化，若出現視力減退應減量或停用。
6．治療過程中觀察患者精神心理狀況，如出現精神異常或者精神抑鬱等，注意減量或停藥。
7．禁止聯用藥物：（1）心血管類：洋地黃類藥物（地高辛、去乙酰毛花苷、洋地黃毒苷、毒毛花苷K）、抗心律失常藥物（Ia類：奎尼丁、普魯卡因胺、普魯卡因胺、III類：胺碘酮、索他洛爾、伊布利特、決奈達隆）、苄普地爾、氫氯噻嗪、吲達帕胺；（2）抗生素類：喹諾酮類、大環內酯類（紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素）、三唑類抗真菌藥物（氟康唑、氟立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）、青黴胺、鏈黴素；（3）中樞神經系統藥物：美沙酮，三環類抗抑鬱藥（阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、美利曲辛）、西酞普蘭、抗精神病藥（氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪）；單胺氧化酶抑制劑：苯乙肼、異煙肼、異卡波肼、司來吉蘭、反苯環丙胺、嗎氯貝胺、帕吉林等；（4）胃腸用藥：胃動力藥（多潘立酮、西沙比利）、止吐藥（昂丹司瓊、多拉司瓊）；（5）其他：保泰松、氟羥強的松龍、肝素、阿司咪唑、氯化銨、阿撲嗎啡、奧曲肽、特非那定、三氧化二砷。
使用氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的患者，禁止使用喹諾酮類、大環內酯類等抗生素，以免QT間期延長，導致尖端扭轉室速的風險。同時確保患者體內電解質水平（鉀、鈉、氯）和血糖、肝腎功能正常。
執筆人：黃明星（中山大學附屬第五醫院），唐恬恬（中山大學孫逸仙紀念醫院）
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