03.01 什么是药物性肝损伤?发生药物性肝损伤能不能恢复?

医学小侦探


药物性肝损伤是指指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料

等所诱发的肝损伤。与其他肝脏疾病区分的是,药物性肝损伤特指具有药物功能的物质对肝脏引起的有害反应。据统计,发达国家的药物性肝损害的发生率为1~20/10万,我国现阶段无确切的发生率;但在我国所有的肝病患者中,药物性肝损害约占20%。下面从四个方面对药物性肝损伤进行介绍:

一、药物为何能够引起肝脏毒性反应?

众所周知,肝脏具有解毒的作用。通俗的讲,肝脏就像一个加工厂,所有进入血液的外来物质都要经过肝脏这个器官进行处理,如果是对身体有利的东西,则代谢后加以保留;如果是有害的东西,则代谢后排出体外。药物进入体内发挥作用,同样要经过肝脏进行处理,经过氧化、还原或水解反应后使药物失去活性,最后通过结合反应形成亲水性物质排出体外。

当摄入的药物剂量远远超过肝脏的代谢功能,同时这种药物或其代谢物质对肝脏具有毒性作用时,则导致药物或其代谢物蓄积而引起肝损害。以抗结核药异烟肼为例,异烟肼具有明确的抗结核作用,对于结核病的控制起到了划时代的意义,但其最显著的不良反应就是肝损害。异烟肼在肝脏代谢时需要经过两次乙酰化处理后生成二乙酰肼,当肝脏N-乙酰转移酶活性不够就会导致异烟肼解毒过程受阻,导致异烟肼通过其他途径代谢而形成有毒物质直接损伤肝细胞。据报道,在我国有约12.5%的人属于慢乙酰化型,其N-乙酰转移酶活性不足,服用异烟肼后容易发生肝损害。

另外需要注意也是我们最容易忽视的一种药品—对乙酰氨基酚,这种药物属于解热镇痛药,在很多的复方感冒药中都存在,如:氨酚伪麻片、小儿三九感冒颗粒、复方氨酚烷胺胶囊等。据统计,在国外由药物引起的肝损伤中,对乙酰氨基酚排名第一位。对乙酰氨基酚可直接损伤肝细胞,造成肝细胞坏死,并且是呈剂量依赖性,即剂量越大,肝损伤的风险越高。因此,在使用对乙酰氨基酚这种药或其复方制剂的时候,一定要按照说明书或遵医嘱服用,千万不要盲目增加剂量。

二、具有药物性肝损害的药物有哪些?

能够导致肝损害的药物很多,其中包括一些中药饮片及中成药。要明确一种药品是否具有肝毒性,可以上“药物性肝损伤专业网”(http://www.hepatox.org/)进行查询。如果是境外代购的药品或保健品,可以上美国肝损伤专业网(https://livertox.nlm.nih.gov/)进行查询。下表简单列举了一下咱们常用具有肝毒性的药物及其肝损伤类型:


三、哪些人群容易患药物性肝损伤?

老年人由于肝脏解毒功能下降,药物代谢减慢,容易导致药物性肝损伤。研究表明,女性对米诺环素、甲基多巴等更具易感性,较男性更易呈现慢性自身免疫性肝炎的肝损伤类型。已经患有慢性肝病基础的患者,更易发生药物性肝损伤,如:患有乙肝的结核病患者服用异烟肼其发生肝损伤的风险成倍增加。过量饮酒也能够增加甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚、异烟肼等引起药物性肝损伤的风险。

四、药物性肝损伤会出现哪些症状?

早期的药物性肝损伤没有特别不适,症状比较隐匿。最常见的是消化道反应,如恶心、饮食下降,偶尔可出现右上腹部疼痛,部分患者还可出现黄疸、皮疹。实验室检查方面,转氨酶会急剧升高,部分可达到上万(正常值<40u/L)。

五、出现药物性肝损害,如何应对?

一旦怀疑是药物性肝损伤,立即停用所有药物,根据服药时间与发病时间、肝损伤类型的联系,排查可疑药物。引起肝损伤的药物,一般是在症状发生前5~90天中启用的。确定可疑药物后,根据其导致肝损伤的类型,对症处理。

参考文献:1.邬宇美等.N-乙酰基转移酶2基因多态性研究进展[J].医学综述,2010,16 (7) :972-975;2.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志,2015,31(11):1752-1765.



药事健康


李女士听朋友说吃三七粉,可以活血,预防心脑血管疾病。

于是,她就买了三七打成粉,每天吃一两勺,没想到一段时间之后,李女士经常觉得恶心,不想吃饭,脸也开始发黄,来到医院检查后确诊为药物性肝损伤。

吃了三七,为什么会出现肝损伤呢?肝病科张涛副教授介绍说,李女士误服用的是土三七,两者虽一字之差,却有天壤之别。

三七属五加科人参属,无毒,是名贵中药材,但“土三七”为菊科,内含吡咯烷生物碱成分,可造成肝窭和肝小静脉的内皮细胞损伤,导致肝小静脉阻塞,从而造成很严重的肝损伤。

什么是药物性肝损伤?

药物性肝损伤是指由各类化学药物、生物制剂、中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤,以前也曾称为药物性肝病、药物性肝炎或药物性肝损害等。

药物性肝损伤在我国的年发病率为10~20例 /10万。有报道显示内科住院患者的药物性肝损伤发生率可达1%。在药物性不良反应中,肝损伤的发生率为10%~15%,仅次于药物引起的皮肤粘膜损害和药物热。

目前发现,在已上市的药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,既可以发生在以前没有肝病史的健康者,也可发生在原来就有严重肝病的患者。

导致肝损伤的常见药物有哪些?

常见的包括非甾体类抗炎药(如解热镇痛药类感冒药)、抗生素(如抗结核药)、抗癌药、降脂药等化学药物。在我国,中草药和保健药也是常见原因之一。

药物性肝损伤的诊断属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤,其次排除其他肝病,再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

中药会导致肝损伤吗?

中草药在我国使用历史有上千年之久,传统观念认为它们是“纯天然”的,无毒、无副作用,应该是非常安全的。加之许多群众缺少医学知识,轻信所谓的“偏方”、“验方”,甚至无病滥用、超量服用非常普遍,导致中草药成为在我国药物性肝损伤的主要原因之一。

何首乌是最常见报导损肝中药,张涛副教授表示,湖南中医附一肝病科通过调查研究从1989-2015年26年间何首乌制剂所致的药物肝损伤文献报导,发现超过90%用药是无医生指导下进行的,同时80%以上存在不合理用药情况,如超常规用量、超服用疗程、加工炮制不当、多种药物合用等等。

因此,在使用中药时,一定应遵循中医理论,在专科医生的指导下,根据辨证论治选药组方。用药对证、剂量疗程恰当、配伍得当,从而最大程度减少副作用,避免发生肝损伤发生。

得了药物性肝损伤怎么办?

药物性肝损伤治疗上及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施,约95%患者可自行改善甚至痊愈。

轻度肝功能异常者通过休息、口服保肝药物可恢复,重度肝损伤者需住院治疗,少数发生急性肝衰竭的患者,需人工肝支持或肝移植治疗,病死率较高。

如何预防药物性肝损伤呢?

药物性肝损伤重在预防。

首先,要意识到任何药物、中药及至保健品都有肝毒性的风险,需把握适应症,不能滥用;

第二,药物包括非处方药,最好在医师的指导下或遵照医嘱服用;

第三,对已报导有肝损伤或说明书警示有肝损伤风险药物,警惕选用,严格限制剂量与疗程,用药过程中定期监测肝功能;

第四,有慢性肝病基础、过敏体质或老年患者,用药期间要加强肝功能监测;

另外,要注意避免促进或诱发药物性肝损伤的因素,如空腹服药或服药时饮酒等。如有不适,应及时就医,一旦怀疑与所用药物有关,应立即停用一切可疑的药物,防止疾病进一步加重。

湖南医聊特约问答作者:湖南中医附一 张涛


湖南医聊


肝脏在人体代谢中充当着一个重要的角色,肝脏是人体内重要的代谢器官之一,许多药物都在肝脏进行代谢。在药物的使用中,由于药物自身或其代谢物引起的肝功能异常或由于特殊体质引起的对药物的超敏性或耐受性降低所引起的肝功能异常被称为药物性肝损伤。

因药物导致的肝损伤,有的患者无明显的临床表现,而仅仅是化验肝功能时表现为ALT、AST等的异常,有的患者可出现肝区不适感、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀等消化系统症状,有时还可出现黄疸等。少数重症患者可发展为肝衰竭。目前药物性肝损伤没有确切的诊断标准,采用排它性诊断,即患者有使用药物的病史,并且除外病毒性肝炎、脂肪肝性肝炎、酒精性肝炎等可以引起肝功能损伤的其他因素,以及停止服用药物后肝功能恢复或改善,认为其可能为药物性肝损伤。

目前有很多药物可以引起肝功能异常,但不是每个人吃了易引起肝损伤的药物就会出现肝损伤,药物性肝损伤的发生受多种因素的影响,其机制目前尚不明确。常见的可引起肝损伤的药物有阿奇霉素、左氧氟沙星等抗生素,抗甲状腺亢进药物,抗肿瘤药物,降脂药,免疫调节剂以及一些保健品等,此外,某些中药如雷公藤、土三七、黄药子、香加皮、苍耳子、川楝子、贯众等也可以引起肝损伤。如果发生药物性肝损伤,我们应立即停止使用该药物,同时,要注意休息,必要时要严格卧床休息,补充足够营养,如丰富的蛋白质以及维生素等,以促进肝细胞的修复和再生,促进肝功能的恢复。大多数患者在停药后肝功能可恢复,对于病情严重的必要时可应用解毒剂、抗炎保肝等治疗。

本期答主:韩昕 医学硕士


杏花岛


药物性肝病主要是说在使用一种或者多种的药物之后,由药物或者药物的代谢产物所引起的肝脏损伤,目前随着新的药物种类增多,药物性肝病的发病率呈逐年上升的状态。药物对于肝脏的损伤可以表现为急性或者是慢性的肝脏损伤,后期可有进展为肝硬化的风险。

据统计表明,在临床上由1100多种药物都具有一定的肝脏毒性,较为常见的药物有抗生素(包括抗结核药物),解热镇痛药物(非甾体类的抗炎药物),抗肿瘤药物等。

除了西药之外,一些中药也是具有一定的肝脏损伤的,但是由于中药的成分相对西药要更加复杂,而且在中药的科研和安全性研究上一直都较为滞后,很多老百姓都不知道中药有时对于肝脏的损伤更大。

对于药物性肝损伤后能否恢复,其实药物性肝损伤的的治疗原则主要是停用和防止再次使用导致肝脏损伤的相关药物,对存在有肝损伤和肝衰竭的患者进行对症的支持治疗。

常用的药物有谷胱甘肽,和甘草类的药物。

多数患者的在及时的停用伤肝的药物之后预后良好,肝损伤严重的患者预后较差。对于药物性肝损伤的预防要注意以下几点:

有药物过敏史或者是过敏体质的人,肝肾功能衰竭的人,新生儿和营养障碍的人都应该注意抗炎药,抗菌药物的剂量和选择,尽量的避免使用具有潜在的肝毒性的药物。

希望以上文字能够对你有所帮助,关注小克,了解更多健康知识。


小克大夫


有些人体质天生就比较虚弱,这时候常常靠药物维持,但长期吃药对身休影响非常大,尤其容易引发药物性肝损伤。

肝损伤是全世界的常见病,因为后期会发展成为肝硬化及肝癌,所以严重威胁到人类的健康。肝损伤可分为化学性性肝损伤、药物性肝损伤、情志性肝损伤,病毒性肝损伤。我们先了解下药物性肝损伤。

经常碰到这样一些人,明明在治疗别的疾病,结果肝脏功能异常,按照原来的病继续治疗,不但没好,反而加重,及时调整药物,用保肝的药物,病情很快好转。根据医学分析,这是一种很常见的药物性肝受损现象。

根据统计,约有900余种药物可引起肝脏损伤,用药后出现肝功能异常或其他症状。近年来,随着临床新药的不断开发,医源性肝损伤已经成为十分重要的问题,比例也越来越大,在50岁以上的人群中超过了40%。

常引起肝损伤的药物有:阿司匹林、保泰松、布洛芬、四环素、红霉素、甲基多巴、他马唑、雌性激素及其某些抗肿瘤药物。长期或大量使用这些药物,可引起肝内胆汁郁积和肝细胞坏死。

药物性肝损伤和病毒性肝损伤症状非常相似,有时候可能被误诊。药物性肝损伤要及时停用引起肝脏受损的药物,适当给予硒麦芽五味子片等保肝药物,功能会慢慢恢复,如果是病毒性肝损伤,就要注意对症治疗,值得注意的是,现在几乎百分之百的治疗病毒性肝损伤的药物都会对肝脏功能有影响,所以治疗病毒性肝损伤的同时一定要注意保肝护肝。

通过上面学习,大家对药物性肝损伤这种疾病是不是有了全新的了解,由于引起肝损伤的药物非常的多,所以在日常生活中,我们尽量的不要乱服药物。


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人体内具有许多的器官,譬如有心、肝、肺、胃、肾等等,而肝脏是人体极其重要的器官之一,它具有代谢和解毒的功能,人体的许多代谢都需要肝脏的参与,平时我们所服用的药物,都是由肝脏来代谢的。

那么,到底什么是药物性肝损伤?发生药物性肝损伤能不能恢复呢?下面就来看看关于药物性肝损伤这些事吧!

一、什么是药物性肝损伤?

其实现实生活中的很多的药物治疗,对人体的肝脏都会有一定的损害,这就是药物性肝损伤,它主要说的就是由于药物中毒导致的不同程度肝损伤,通常可能会使人出现急性肝损伤、慢性肝损伤或是肝硬化等情况。

药物性肝损伤不仅能单独发生,还能和其他的肝脏疾病一起发生,所以要重视肝损伤这个问题。

二、发生药物性肝损伤还能不能恢复痊愈?

答案是可以恢复的!

如果患者所发生的药物性肝损伤,是比较轻微的情况,其实一般停止服药即可逐渐的改善以及恢复,但若是重度药物性肝损伤,那么会有很大的可能使人出现死亡的现象,所以严重肝损伤者要及时就医,进行积极的治疗和抢救。

当发生服药后药物性肝损伤的时候,患者产生了与药物治疗疾病不同的症状表现,譬如食欲下降、恶心呕吐、上腹不适、乏力,尤其是出现了尿黄、眼黄、皮肤黄染等等,也许就是人体发生了药物性肝损伤的表现,所以要及时就医确诊,以免耽误病情的治疗。

三、出现药物性肝损伤怎么办?

若发生了肝损伤,一般要6-12个月的恢复时间,不过每个人的恢复时间都会有所差异,所以并无比较具体的恢复时间,而对于药物性肝损伤的治疗,主要有以下几点方法:

1、去除病因

出现药物性肝损伤后,一定要马上停止服用对肝脏有损伤的药物,从而降低肝脏的损伤;

对于这种情况,临床上一般会用到的药物有还原性谷胱甘肽,它可以加快身体里毒素的排出,另外还会用到苯巴比妥、糖皮质激素等,这些都有助于药物性肝损伤的治疗。

这个方法比较适宜患有顽固性胆汁淤积的病人,他们的胆汁不能用其他方法代谢出去,所以需要这一种方法。

总之,想要防止出现药物性肝损伤,平时就要做到正确使用药物剂量,避免滥用;而且某些药物要在医生的指导下服用,避免私自乱吃药;另外,还要避免服药时喝酒以及要加强肝功能监测等等,这些都有助于预防药物性肝损伤的发生。

以上便是关于药物性肝损伤的一些问题解答,希望对大家有所帮助!

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顾名思义,药性性肝损伤,指的是在应用药物过程当中出现的肝损伤,这里所的药物包括西药和中草药。

许多药物性肝损伤患者并无症状,仅在实验室检查时才被发现。有症状的急性药物性肝损伤患者可能不是低热,厌食恶心,呕吐、黄疸,无胆色粪或深色尿,此外,胆汁淤积的患者可能有瘙痒。重症患者可能发生肝性脑病,提示急性肝衰竭慢性药物,肝损伤患者可能会继续发展为显著的肝纤维化或肝硬化。并出现肝硬化或肝失代偿的症状和体征,比如说说黄疸、肝掌及腹水。

大部分药物性肝损伤患者可在停药后完全恢复。胆汁淤积伤患者的黄疸需要数周至数月的时间才能消退,肝细胞损伤患者预后较差。

慢性肝损伤通常会在停药后消退,但这种类型的肝损伤也可能会进展为肝硬化和肝衰竭。胆汁淤积可持续较长时间,需数月才能消退。据报道,大约5%到10%的药物不良反应会进展为慢性肝病。

药物性肝损伤的预防措施主要包括,对使用肝毒性药物的患者进行用药教育,这包括使用合适的剂量,以及可能与其他药物和酒精发生相互作用,还应告知患者警惕与肝损伤相关的症状和体征,在使用过程当中是否监测肝酶。


刘药师话用药


我国药物性肝损伤所占的比例在不断增加,药物性肝损伤是一种常见的药物不良反应,顾名思义就是药物在发挥作用时,药物或中间产物的直接毒性作用“累及”肝脏,并造成了一定的损伤。而且大部分药物都要经过肝脏中的酶参与进行代谢。“药伤肝”的结论也由此而来。

这些药可能导致肝损伤:

研究显示,在我国引起肝损伤的最主要药物为:各类保健品和传统中药(占26.81%)、抗结核药(占21.99%)、抗肿瘤药或免疫调整剂(占8.34%)。

其中保健品和传统中药引起了网友的热议:

近年来保健品的滥用,导致国人的“肝”承受重负。长期以来人们对保健品的看法不一,“无用”“安慰剂”已成为它们的标签。但通过流行病学统计,保健品也“伤肝”。

针对上述提及的药物,使用前需要经过评估或遵循医嘱,并定期复查肝功能。药物性肝损伤已经是一个严重的公共卫生问题。

发生药物性肝损伤能恢复吗?

药物性肝损伤能恢复,一般可通过停药或吃护肝药恢复。但恢复时间主要得看肝损伤的程度:

症状较轻:停药后可自行恢复,一般恢复周期为1-2个月。

症状重者:可能危及生命或发展为肝衰竭,治疗可能需要肝移植。

“药物性肝损伤”不能全赖药!

约25%的患者在发生药物性肝损伤时合并病毒性肝炎、脂肪肝等基础肝病。药不是直接引发损伤的原因。而是作为诱因,加重了病情,继而增大了肝衰竭的风险。

目前很多药物可供患者自行选择购买,但药物的不良反应较多,用药需谨慎。购买前可询问专业医生或药师的意见。用药后也需要定期检查血常规,因为部分药可能损害的是身体的其他器官。


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药物性肝损伤,又称药物性肝炎,俗称“药肝”,据世界卫生组织(WHO)统计,它已上升为造成全球人口死亡原因的第五位。在全球药品不良反应报告中,药物性肝炎独占20%,仅次于皮肤过敏。

  当下,中国慢性病已呈“井喷”态势。慢性病全称是慢性非传染性疾病,其特点为病程长,需长期用药。广东省第二人民医院药学部副主任梅清华介绍说,慢病患者、尤其是患慢病的中老年人,因治病心切而导致用药量过大或擅自调整用药量,很容易造成药物伤肝。
  由于现今“自我保健”理念日益流行,有些患者自以为久病成良医,自己买药服用,虽然OTC药安全性高于处方药,但若是剂量不对、或错误地联合用药等,也会造成肝损伤,出现肝区不适、腹胀、转氨酶增高、黄疸等症状,长期服用甚至可能发展成急性肝功能衰竭。
  药物:一千个伤肝的理由
  肝脏,是人体最重要的解毒与代谢器官,药物进入人体后,也要在肝脏进行处理。排除由于某些药物过敏所致的情况外,药物性肝炎的发生,主要是因为药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性作用,也与用药量及时间等有关。
  在药物代谢过程中,部分药品的化学成分会对肝脏细胞产生破坏作用,从而引起肝损伤。不少药物虽然本身对肝脏的损害并不太明显,但如果和其他药物同时使用,两种甚至多种药物共同作用,肝脏难以承担“多重打击”,损伤的可能性自然增大。近10~15年来全球患者过量使用处方药的趋势,则加重了这种情况的恶化。另外,儿童服用成人药,也是药肝的重要原因,这是因为儿童肝脏代谢能力不如成人。
  药物性肝炎常见的临床表现有:浑身乏力、厌食、黄疸、尿液颜色深黄、肝区疼痛等。少数病人会出现发热、皮疹、关节痛、肌肉痛等。一般血液检测会出现转氨酶升高、胆红素升高、嗜酸细胞增多等。
  如果确诊药物性肝炎,首先应立即停服引起肝脏损伤的药物或可疑药物。一般情况下,大多数药物性肝损伤患者停用损伤肝脏药物后,肝脏功能就可逐渐恢复正常。当仅仅停药已经无法控制病情时,可适当地用些解毒剂和保肝药。解毒剂可以促进有害药物的代谢,保肝药则负责修复受损的肝细胞,恢复肝功能。
  脂肪肝治疗的关键在于修复破损的肝细胞膜和肝细胞器膜,促进肝细胞膜的稳定和再生,使肝细胞恢复正常的脂肪代谢功能,从根本上治疗脂肪肝。如中国《非酒精性脂肪肝诊疗指南(2010年修订版)》推荐的多烯磷脂酰胆碱类药物——易善复,它由植物提取,能及时补充肝细胞膜及细胞器膜所急需的多烯磷脂酰胆碱,加速肝细胞膜的再生和稳定。
  多烯磷脂酰胆碱具备一定的保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标,在国外已经成功运用50余年。以易善复为例,通过从纯天然的植物提取技术,其中的有效成分已达到90%以上,可以极大的提高人体的消化利用吸收效率,及时补充流失的磷脂。
  此外,治疗药物性肝炎期间还要注意休息,避免熬夜,不饮酒、保证饮食清淡、易消化吸收,不擅自服用其他药物、避免食用含色素等化学成分较多的食品。
  科学用药 避免药肝
  药物性肝炎多是患者自身用药不当所致,因此杜绝药物性肝病的发生,就要学会科学地服药、合理地用药。
  首先,患者不宜自己乱用药,服药前必须仔细阅读说明书,最好在医生或者专业药师指导下用药。另外,到医院就诊时,应主动向医生说明自己的用药情况、药物过敏史、肝功能状况等,以便医生开药时剔除可能导致药肝的药品。
  有关统计显示,随着如今新药的不断面世,可引发药物性肝损害的药物数目也不断刷新,从2011年的500多种飙升到超过1100种。其中主要包括十类药品:
  一、抗结核类药品。如利福平胶囊、异烟肼片、盐酸乙胺丁醇片等。
  二、抗生素类,如红霉素、克拉霉素、地菌净、复方新诺明等磺胺类药物、痢特灵等。
  三、治疗肿瘤的药物:卡莫司汀、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、达卡巴嗪等。
  四、解热镇痛药。如扑热息痛、水杨酸类、消炎痛等。
  五、降血脂药物:包括非诺贝特(力平脂)、吉非贝齐(诺衡)、苯扎贝特(必降脂)等。
  六、治疗心律失常的药物。如胺碘酮等。
  七、口服避孕药:妈富隆、甲地孕酮、炔诺酮等。
  八、安眠药类,如苯巴比妥、速可眠、安眠酮、水合氯醛等。
  治疗甲亢的药物。如他巴唑(甲巯咪唑片)、丙硫氧嘧啶等,以及硫唑嘌呤等免疫抑制剂。
  十、部分中药保健品。如土三七等。
  十一、他汀类药物。如普拉固(普伐他汀钠片)、美卡素(替米沙坦片)、达美康(格列齐特片)。

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流行病学

由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%-50%,暴发性肝衰竭的15%-30%。据法国一项调查研究显示,3年内DILI的发了率月14人/10万居民/年,其中12%的患者住院,6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我国肝病中,DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性),发生率较高,但由于临床表现不特异或较隐匿,常常不能被发现或不能被确诊。

发病原因

多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%,已成为一个不容忽视的问题,另外一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI,需引起大家高度注意。

发病机制及病理生理

要了解药物致肝损伤的机制,首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物,经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官,大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应,药物经过此相反应后极性增高,即水溶性增大,易于排出体外,参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应,经过此相反应后,药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合,形成极性更强的物质,通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢,有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性,因此,不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体,有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质,进一步造成肝损伤,或原本不具抗原性的药物,在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物,引起免疫性肝损伤。

药物主要通过两种机制来造成肝损伤:

① 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用:

药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物,通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒.并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时,亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成,耗竭了肝内的GSH,并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙-ATP的自稳性受到破坏,使线粒体损伤、肝细胞坏死;亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合,致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏,使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节,影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌,使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的,并在动物身上可以复制出来。

②机体对药物的特异质反应(idiosyncracy),包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原,与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体,可诱导肝细胞死亡或被破坏;这种免疫原还可以被CD4+细胞识别,诱导产生一些细胞因子,进一步激活CD8+T细胞,引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性,出现对药物代谢能力降低,使药物原型或/和中间代谢产物蓄积,产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性,此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上,对大多数人是安全的,是不可预测的,在实验动物模型上也常无法复制出来。

疾病分释

按病程特征药物性肝损伤分为急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退)及慢性药物性肝病(> 6月或再次肝损伤)。

急性药物性肝病按照临床表现特征,根据国际医学科学理事会的标准,又分为肝细胞性药物性肝病(ALT/ALP>5)、胆汁淤积性药物性肝病(ALT/ALP<2)及混合性药物性肝病(5 >ALT/ALP>2)。

慢性药物性肝病有分为慢性肝实质损伤(包括慢性肝炎及肝脂肪变性、肝磷脂沉积症等)及慢性胆汁淤积、胆管硬化、血管病变[包括肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)、紫癜性肝病(肝紫斑病)]、非肝硬化性门脉高压(特发性门脉高压)。

临床上还要亚临床性肝损伤,亦称肝脏的适应性反应,仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高,一般不超过正常范围上限的3倍,常常自行回复,但如为特异质或过敏体质,继续用药有可能发生严重致命的不良反应,需引起注意。[2]

临床表现

药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病,其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上,少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。

急性药物型肝病若为肝细胞型,可表现为肝炎型,在黄疸出现前1~2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐。


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