肺癌患者
昨天回家路上偶遇一位老太太，她说“何大夫：还记得我吗?”、起初我没有认出她来，我有点纳闷，“您是？”、“我是李某某的老伴，2008年老李在你那去世的”、“哦，想起来了”。老李是我当年管过的一个病人，2006年查出右肺腺癌，伴肾上腺转移，双肺转移，肝转移，曾行化疗，起初有效，后化疗无效，病情进展，2007年国庆前后，老李由于双肺遍布病灶，伴发肺部感染，双侧胸腔积水，呼吸困难，被迫卧床，遂来我科住院，由于病情危重，迫不得已，下病重通知，由于当时做基因检测不像现在如此方便，所以建议患者“盲吃易瑞沙（化学名吉非替尼，当时很贵）”，后来家属比较配合，就自费买了1盒，记得那时候的规格是1盒30片，每片250mg，每天吃一次即可。就这样国庆前让老李吃上了易瑞沙，国庆过后，短短1周时间，老李的症状明显减轻，后来继续吃完那盒药，30天复查肺CT，结果提示“双肺转移灶明显减少、双侧胸腔积液明显减少”，后来老李就这样吃着这个药，在家呆了足足10个月，生活质量如常人，10个月之后，也就2008年的夏天即将入秋，老李再次喘促发作，伴咯血，住进了我科，这次入院再复查肺部CT提示病情明显进展，又回到2007年的场景，肺部情况甚至比当时更差，在抗感染、平喘等多种治疗后，老李并没有坚持多久，就离开了人世。这是那个年代，从靶向药获益的病例之一，但由于靶向药耐药，无药可治，最后丧失了性命。
靶向药
老李之所以获益、延续生命，推测他一定是表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阳性患者。随着分子分型的研究进展，肺癌的治疗早已迈入精准治疗时代。10多年的临床实践证实，表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阳性患者可从EGFR－酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）治疗中获益，无疾病进展生存期从标准含铂双药化疗的半年左右延长到10～13个月，但遗憾的是所有获益患者最后均不可避免地出现了耐药。耐药后怎么办？近几年国内外学者做了大家的研究，发现EGFR－TKI常见的耐药机制有T790M突变和MET扩增，另外还有PIK3CA突变、EGFR过表达、向小细胞转化等等。
靶向药物
针对第一种：EGFR20外显子T790M突变是首个被发现的EGFR-TKI耐药机制，也是目前发现的最常见的EGFR－TKI耐药机制，存在于50%～60% EGFR-TKI治疗后耐药的患者。针对T790M的耐药研究已经取得巨大进展，第三代EGFR-TKI为针对此靶点的特异性靶向药物，奥希替尼（AZD9291）国内已经上市。奥希替尼为一种口服、强效、不可逆的EGFR－TKI抑制剂。两项Ⅱ期临床试验的合并分析显示，奥希替尼治疗第一代EGFR－TKI耐药后伴有T790M突变患者的ORR为66%，中位无疾病进展生存期为11个月。所以，如果老李有幸活到现在，可能还能继续活下去。。。
靶点
针对第二种：MET扩增占第一代EGFR－TKI耐药机制的5%～22%。针对MET信号通路激活的特异性抑制剂也一直是临床研究的热点。INC280为一新型MET靶向抑制剂。2016年ASCO年会上报道了一项有关INC280的Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT10610336）结果，吉非替尼联合INC280治疗EGFR－TKI治疗失败后出现MET扩增或过表达的患者，疾病控制率（DCR）可达81%。
此外，肿瘤细胞组织学类型改变已被证明为EGFR－TKI耐药的机制之一，主要包括EMT和小细胞转化两种，分子机制暂时不明确。EGFR－TKI耐药后发现小细胞转化的患者，如果是这类患者可能从针对小细胞肺癌的标准化疗中获益。
这么多的新认识，这么多的途径，这么多的新办法，如果如果老李还活着，他或许还能继续活下去。医学科技进步无时不在，癌症治疗的未来会越来越好！
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