肿瘤患者最怕从医生嘴里听到的两个字恐怕就是“转移”了。想起奇点糕上学时，“大体老师”肝和肺里密密麻麻的转移灶，奇点糕就一阵头皮发麻。有研究显示90%的癌症死亡是由转移造成的[1]。
肿瘤转移这么可怕，自然也成为了肿瘤研究中的一个热点。不过，大多数的研究都集中在肿瘤细胞逃出原发灶的过程，而关注循环肿瘤细胞在远处定植的则较少。
近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Joan Massagué带领团队证明了，L1CAM，一种细胞粘附分子，是肿瘤细胞定植的关键[2]。这一结果发表在《自然细胞生物》上。
“我们已经确定了一种分子，转移性癌细胞需要这种分子才能在新的环境中生长。” Massagué说，“如果我们剥夺了肿瘤细胞的这种分子，它们仍然可以渗透到远处的器官，但它们不能长成一个新的肿瘤。”
转移对肿瘤细胞来说是一条凶险异常的道路，一路上要经历血流的剪切，免疫细胞的围追堵截，只有少数漏网之鱼才能最终停留在毛细血管中，再次穿过血管壁，成为转移灶的种子——转移肿瘤细胞。
癌细胞（红色）卡在血管分叉处，这是肿瘤转移中的一步
接下来就是这些“种子”生根发芽了，也就是L1CAM大展身手的阶段了。不过科学家是怎么盯上L1CAM的，还得从头说起。
早在2011年就有科学家发现结肠癌中L1CAM的表达水平与转移能力正相关[3]。而后，科学家其它肿瘤中也发现了这种现象[4-6]。体外实验也发现L1CAM能增加肿瘤细胞的迁移[7]。
似乎，L1CAM在肿瘤转移中的作用已经确定了。
Joan Massagué教授
然而，Massagué的团队在对丝氨酸蛋白酶抑制剂的研究中发现，缺乏L1CAM的转移瘤细胞，依然能透过血液循环，到达并钻出脑毛细血管，但却失去了沿着血管外壁移动和长成肿瘤的能力[8]。
莫非，这才是L1CAM真正的作用？Massagué带领团队对L1CAM进行了更深入的研究。
研究人员敲除了肺癌细胞中的L1CAM，并用实时激光共聚焦技术观察了它在脑组织中的行为。发现正常的肺癌细胞沿着毛细血管运动，并能挤开沿途的血管周细胞。而敲除了L1CAM后，肺癌细胞就挤不动拦路周细胞了。
相反，在一种低表达L1CAM的 乳腺癌细胞中，过表达L1CAM增加了它沿脑血管网迁移的能力。
转移肿瘤细胞（白色）沿血管（红色）运动，并挤开周细胞（绿色）
看来L1CAM在脑转移中很重要，那在其它组织器官中呢？研究人员接下来又在肺组织中进行了实验。
研究人员选用了另一种表达L1CAM的乳腺癌细胞，它转移到肺组织中后，会向肺泡毛细血管网伸出很多伪足。研究人员发现，敲降L1CAM后，这种乳腺癌细胞伸出的伪足减少了。
接下来，研究人又在小鼠体内试验了L1CAM对肿瘤细胞定植的影响。L1CAM敲除强烈抑制了多种肿瘤细胞在肺、骨、脑、肝等多种器官中的定植。
不过这个小鼠试验还不足以证明L1CAM是在肿瘤细胞从目的地的毛细血管渗出后起的作用。研究人员又设计了一个doxycycline（一种四环素类抗生素）诱导L1CAM shRNA载体，使得他们能在肿瘤细胞渗出毛细血管后，使用doxycycline关闭了肿瘤细胞的L1CAM基因。
根据前人的实验，肺中的肿瘤细胞渗出大约2天完成，而脑中需要7天。研究人员在注射肿瘤细胞后第9天给小鼠注射了doxycycline，同样抑制了肺、骨和脑中的转移瘤。
看来L1CAM确实是肿瘤种植中的关键。不过，有些转移肿瘤细胞拥有休眠技能。休眠的转移肿瘤细胞是肿瘤复发的原因之一，例如有62%的乳腺癌死亡病例发生在5年生存之后[9]。L1CAM在这些潜伏的定时炸弹中又有怎样的作用呢？
为此，研究人员使用了一种潜伏期肿瘤细胞。这种细胞从裸鼠大脑毛细血管中渗出后，开始也会沿着血管外壁扩散，但在14天内逐渐进入休眠状态，停止扩散，缓慢增殖。而后它们会周期性的进入增殖状态，并被NK细胞清除。敲除L1CAM减缓了潜伏期肿瘤细胞休眠前的扩散。
而在这种潜伏期肿瘤细胞休眠，并使用抗asialo-GM1抗体耗尽NK细胞后，关闭L1CAM基因阻止了它在毛细血管上的增殖和扩散，并抑制了它退出转移潜伏期。
L1CAM对于潜伏转移肿瘤细胞的增殖生长也是必需的！
目前，已经有一些靶向L1CAM抑制恶性胶质瘤转移的研究，也开发出了一些L1CAM的小分子抑制剂和抗体[10]。将来，这些药物或许可以用在更多的肿瘤中，阻止它们的转移与复发。Massagué的团队也在朝这个方向继续努力。
失去了转移的技能，那肿瘤就是没牙的老虎了。
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参考文献：
1. Chaffer C L, Weinberg R A. A perspective on cancer cell metastasis[J]. Science, 2011, 331(6024): 1559-1564.
2. Er E E, Valiente M, Ganesh K, et al. Pericyte-like spreading by disseminated cancer cells activates YAP and MRTF for metastatic colonization[J]. Nature cell biology, 2018: 1.
3. Kajiwara Y, Ueno H, Hashiguchi Y, et al. Expression of l1 cell adhesion molecule and morphologic features at the invasive front of colorectal cancer[J]. American journal of clinical pathology, 2011, 136(1): 138-144.
4. Chen D, Zeng Z, Yang J, et al. L1cam promotes tumor progression and metastasis and is an independent unfavorable prognostic factor in gastric cancer[J]. Journal of hematology & oncology, 2013, 6(1): 43.
5. Kajiwara Y, Ueno H, Hashiguchi Y, et al. Expression of l1 cell adhesion molecule and morphologic features at the invasive front of colorectal cancer[J]. American journal of clinical pathology, 2011, 136(1): 138-144.
6. Corrado G, Laquintana V, Loria R, et al. Endometrial cancer prognosis correlates with the expression of L1CAM and miR34a biomarkers[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2018, 37(1): 139.
7. Kiefel H, Bondong S, Hazin J, et al. L1CAM: a major driver for tumor cell invasion and motility[J]. Cell adhesion & migration, 2012, 6(4): 374-384.
8. Valiente M, Obenauf A C, Jin X, et al. Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis[J]. Cell, 2014, 156(5): 1002-1016.
9. Sosa M S, Bragado P, Aguirre-Ghiso J A. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field[J]. Nature Reviews Cancer, 2014, 14(9): 611.
10. Anderson H J, Galileo D S. Small-molecule inhibitors of FGFR, integrins and FAK selectively decrease L1CAM-stimulated glioblastoma cell motility and proliferation[J]. Cellular Oncology, 2016, 39(3): 229-242.
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本文作者 | 孔劭凡
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