《独孤天下》的故事背景和主要人物的设定基本是符合历史的，而其中人物们之间的爱恨纠葛，例如独孤般若和宇文护的感情、曼陀和伽罗与杨坚的三角恋等等应该都是虚构的。除此以外，一些细节方面也和历史略有出入：例如独孤信其实有七个女儿，长女周明敬皇后即居中的般若，四女唐元贞太后（追封）即剧中的曼陀，七女儿隋文献皇后即剧中的伽罗。剧中的独孤般若原型人物是北周明敬皇后，根据《周记》相关记载，她是西魏大司马独孤信长女，北周明帝宇文毓的妻子，然而好景不长，成为皇后的3个月后，便因病去世，公元559年，宇文毓追独孤氏为明敬皇后。
值得一提的是，在《独孤天下》故事背景下，太师宇文护应该已经年过四十，这一点在剧中也提到过。通过宇文护儿子的年龄也可以判断，他在剧中的人物设定是与历史相符的，只不过演员比较年轻，一定程度得误导了观众。
剧中关于杨坚和独孤伽罗的许多细节也都是真实的，包括杨坚誓“无异生之子”，宫中并尊帝后为“二圣”，伽罗刺死杨坚宠幸的宫女尉迟氏，并导致杨坚离宫出走等等都是真实的，甚至包括杨坚曾经提到的“我命中有五儿五女”都是与历史相符的。
其实历史上对于周明敬皇后和唐元贞太后的记载很少，也只有文献皇后独孤伽罗在历史上留下了姓名。因此，只有独孤伽罗的名字是独孤大人所起，而般若和曼陀都是电视剧中才有的。
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